מחקר שפורסם ב-25 באוגוסט 2014 בכתב העת היוקרתי JAMA עורר מהומה רבה, ובצדק. המחקר גילה (( association )) בין חוקים שמסדירים את השימוש בקנאביס לצרכים רפואיים (להלן: "") שחוקקו במדינות שונות בארה"ב ובין שיעורי התמותה במדינות אלה עקב מינון יתר של : נצפתה ירידה של כ-25% בשיעורי התמותה במדינות אלה, בהשוואה למדינות שבהן לא קיימים חוקים כאלה. מחקר נוסף שפורסם כחמש שנים מאוחר יותר, ב-10 ביוני 2019, טוען לכאורה כי הקשר הוא הפוך. מה קורה כאן? ברשימה זו אסקור את שני המאמרים ואחווה את דעתי בנושא.
נתוני רקע
עד 1999, חוקים שהסדירו את השימוש בקנאביס לצרכים רפואיים היו קיימים רק בשלוש מדינות בארצות הברית. במהלך 11 השנים הבאות (1999-2010) נחקקו חוקים דומים בעוד 10 מדינות. 9 מדינות נוספות חוקקו חוקים דומים בין 2010 ל-2014. נכון למועד כתיבת שורות אלה, לקנאביס רפואי יש מעמד חוקי ב-33 מדינות. קהל היעד של הקנאביס הרפואי כולל שתי קבוצות אוכלוסייה עיקריות: חולי סרטן, וחולים הסובלים מכאבים כרוניים שאינם קשורים למחלת הסרטן.
טיפול נפוץ לקבוצת האוכלוסייה השנייה הוא מתן משככי כאבים, ולאורך השנים חלה עליה במתן מרשמים לתרופות משככות כאבים המבוססות על שימוש באופיואידים – קבוצת תרכובות הנקשרות לקולטני האופיואיד במערכת העצבים ובמקומות אחרים בגוף. לשימוש באופיואידים יש מחיר כבד: התמכרויות, ומקרי מוות רבים עקב מינון יתר. ברשימה זו לא אדון בגורמים ל-"מגיפת האופיואידים" ובדרכים בהם מנסים להילחם בה.
מחקר ראשון – JAMA 2014
המחקר, שנערך על ידי קבוצת חוקרים שרובם מאוניברסיטת פנסילבניה, שאל שאלה פשוטה: האם יש קשר בין התרחבות השימוש בקנאביס רפואי ובין שיעורי התמותה עקב מינון יתר של אופיואידים.
החוקרים תיארו שני תרחישים אפשריים. בתרחיש הראשון, הנישות לקנאביס רפואי תביא למעבר של חולים משימוש באופיואידים לשימוש בקנאביס, ומעבר זה יגרום להפחתת השימוש באופיואידים ולירידה במקרי המוות עקב מינון יתר. בתרחיש השני, השימוש בקנאביס יוביל לשימוש באופיואידים, כיוון שכעת ניתן לטפל בחולים שלא היו מעוניינים באופיואידים בעזרת קנאביס רפואי, והשיפור ישכנע אותם להיות פתוחים לשימוש בחומרים פסיכו-אקטיביים חזקים יותר, כלומר אופיואידים.
לאחר שאספו את הנתונים הרלוונטיים וניתחו אותם, בישרו החוקרים כי התשובה לשאלת המחקר היא כן. במדינות עם חוקי הקנאביס נצפתה ירידה ממוצעת של 25% במספר מקרי המוות עקב מינון יתר של אופיואידים לאורך השנים מ-1999 עד 2010.
ניתוח הנתונים שביצעו (( בעזרת מודלים של סדרות עיתיות, לא אכנס לפרטים )) עבור השנים 1999 עד 2010 הראה שקיים קשר, והוא חיובי. אני מצטט: "במדינות עם חוקי קנאביס רפואי, הממוצע השנתי של שיעורי התמותה עקב מינון יתר של אופיואידים היה נמוך ב-ב-24.8% בהשוואה למדינות שבהן לא היו חוקים כאלה". החוקרים אמדו כי מספר מקרי המוות עקב מינון יתר של אופיואידים היה נמוך ב-1729 ממה שהיה צפוי אילו חוקי הקנאביס לא היו קיימים. החוקרים ביצעו ניתוחים נוספים שאוששו את המסקנה שעלתה מניתוח המודל הראשי, וניתוחים אלה אף הציגו תוצאות מעודדות יותר (אם כי תחת יותר הנחות). לדעתי המקצועית אין כל פגם בניתוחים הסטטיסטיים שבוצעו, לפחות על פי הסקירה שהובאה במאמר.
מעניין לציין כי לאורך כל השנים האלה הייתה עליה בשיעור מקרי המוות עקב מינון יתר, גם במדינות שבהן היו חוקי מקנאביס רפואי וגם באלה שלא: ב-1999 שיעור מקרי המוות היה כ-2 חולים למאה אלף, וב-2010 השיעור כבר היה כ-6 מקרים למאה אלף (( על פי הנתונים שהובאו במאמר)). במדינות הקנאביס הרפואי הייתה ירידה נומינלית קטנה בשיעור מקרי המוות בין 2009 ל-2010 (כחצי מקרה מוות למאה אלף). אני לא מזלזל בירידה הזו: מדובר במאות חיים שניצלו, אבל אין לירידה הזו משמעות סטטיסטית.
כמו כן, לאורך כל תקופת המחקר שיעורי המוות עקב מינון יתר של אופיואידים דווקא היו יותר גבוהים במדינות עם חוקי הקנאביס הרפואי – הפער היה כ-1 עד 2 מקרים לכל מאה אלף איש. אם כך, מה המשמעות של ירידה של 25%? הירידה היא בהשוואה למספר המקרי המוות שהיו אמורים להתרחש במדינות אלה אילו לא היו קיימים בהן חוקי קנאביס רפואי.
אבל הדברים לא כל כך פשוטים (( תיראו מופתעים )). הדיון בתוצאות, שנמשך על פני כמעט עמוד שלם משופע במילים may, if, ו-although: יתכן, אם, אמנם. החוקרים מדגישים כי התוצאות שהוצגו אינן מבססות קשר סיבתי, וכי יש צורך במחקרים נוספים.
החקרים מציינים גם את המגבלות של המחקר: ראשית, מדובר בנתונים מקובצים. כלומר, הנתונים מתייחסים לסך מקרי המוות בכל מדינה בכל שנה, ולא על נתונים ברמת החולה. שנית, ייתכן ויש הטיה בנתונים, כיוון שמדינות שונות מדווחות את נתוני התמותה באופן שונה, וייתכן כי מקרה מוות שנחשב כתוצאה של מינון יתר של אופיואידים במדינה אחת לא ייחשב לכזה במדינה אחרת. שלישת, ייתכן ויש משתנים נוספים המשפיעים על שיעורי התמותה שהמחקר לא לקח בחשבון. החוקרים מודעים לכך שייתכן והנתונים של השנים הבאות יראו תמונה שונה. ולבסוף הם מדגישים שוב כי ההשערות לגבי התהליך בו הרחבת השימוש בקנאביס רפואי משפיעה על שיעורי התמותה עקב מינון יתר הינם ספקולטיביים, ומתבססים על עדויות עקיפות.
אבל, אחרי כל ההסתייגויות, אני חושב שתוצאות מחקר זה הינן אופטימיות, והן פתחו תקווה למיגור, לפחות חלקי, של מגיפת האופיואידים.
מחקר שני – PNAS 2019
המחקר הראשון התמקד כמובן בנתונים שהו זמינים כאשר הוא נערך, כלומר בשנים 1999 עד 2010. בינתיים עברו חמש שנים, והצטבר נתונים נוספים. כדאי לכן לבדוק מה קרה בינתיים. קבוצת חוקרים מאוניברסיטת סטנפורד, אוניברסיטת ניו יורק ומכון מחקר בפאלו אלטו חברה לקחת על עצמה את המשימה. הם אספו את הנתונים באותן שיטות שבהן השתמשו החוקרים במחקר הראשון, וניתחו אותם באותן שיטות סטטיסטיות. התוצאות פורסמו בכתב העת הלא פחות יוקרתי PNAS.
למחקר החדש יש שתי תוצאות עיקריות. ראשית, הוא מאשר את תוצאות המחקר הראשון. הניתוח החוזר העלה כי הירידה במספר מקרי המוות עקב מינון יתר של אופיואידים לאורך השנים 1999עד 2010 הייתה 21.1%, ולדברי החוקרים ההבדל בין שתי התוצאות אינו משמעותי מבחינה סטטיסטית (( הם השתמשו בביטוי המעניין לכשעצמו "statistically indistiguishable " )) . אבל, וזה אבל גדול, מה שקרה בין 2010 ל-2017 שונה לגמרי. בשנים האלה המגמה התהפכה, והייתה עליה של 23% בשיעור מקרי המוות.
החוקרים מתייחסים ל-"תיאוריית ההחלפה" שהוצגה במאמר הראשון כהסבר אפשרי לקשר סיבתי בין הרחבת השימוש בקנאביס רפואי וירידת שיעור מקרי המוות מאופיואידים. הטענה היא כי חולים המשתמשים באופיואידים יעברו לשימוש בקנאביס שיחליף את האופיואידים כמשכך כאבים. אם תיאוריה זו נכונה, אומרים החוקרים, אנחנו אמורים לראות אפקטים שונים בין המדינות, הנובעים מהשוני שבין חוקי הקנאביס, בעיקר ברמת ה-THC (החומר הפעיל בקנאביס) המותרת. במדינות המרשות שיעור THC נמוך הקשר בין השימוש בקנאביס רפואי ושיעור מקרי המוות אמור להיות חלש יותר. במדינות בהן יש לגליזציה מלאה של קנאביס, ולכן שיעורי ה-THC בקנאביס המשווק במדינות אלה גבוהים יותר, אנחנו אמורים למצוא קשר יותר חזק. אבל, הנתונים מראים שלא כך הוא.
החוקרים מציינים כי יש אמנם עוד מחקרים שהראו תוצאות דומות למחקר מ-2014, אך יש בעייתיות בקביעת מדיניות המרחיבה את השימוש בקנאביס של סמך מחקרים אלו (( אחד החוקרים הוא מהמחלקה למדעי המדינה באוניברסיטת ניו יורק, וחוקרת נוספת היא המרכז ליישום חדשנות בפאלו אלטו, קליפורניה )). מדיניות כזו מבוססת על שתי הנחות. ההנחה הראשונה היא כי מסקנות שהסתמכו על מנתונים מקובצים ברמת האוכלוסייה תקפות גם ברמה האישית. לעיתים קרובות ההנחה הזו אינה נכונה, כפי שעולה ממחקרים רבים דומים בתחומים אחרים. כשל זה ידוע בשם the ecological fallacy והוא למעשה וריאציה של פרדוקס סימפסון. ההנחה השנייה היא כי הקשר הנצפה הוא סיבתי, וכאמור הנתונים לא עולים בקנה אחד עם ההנחה הזו. ראוי לציין כי גם החוקרים של המחקר הראשון ב-2014 התריעו על כשלים אלה.
החוקרים אומרים כי לדעתם אין קשר (חיובי או שלילי) בין הרחבת השימוש בקנאביס רפואי ובין שיעורי מקרי המוות עקב מינון יתר של אופיואידים. לדעתם, גם הקשר החיובי בשנים 1999 עד 2010 וגם הקשר השלילי בשנים 2010 עד 2017 הם קשרים אקראיים.
סיכום
אני נוטה יותר לתמוך בעמדה של קבוצת החוקרים שביצעה את המחקר השני. אין זה אומר שאני מזלזל במחקר הראשון. להיפך, הם עשו עבודה חשובה וטובה. הם היו מודעים למשמעות המוגבלת של התוצאות שלהם, הדגישו כי לא ניתן להסיק מסקנות סיבתיות על סמך התוצאות, ועם זאת הם לא שללו את האפשרות של קיום קשר סיבתי, אך גם כאן, הטענה כי ייתכן קשר סיבתי לא הייתה מופרכת, על פי הנתונים שהיו בידיהם. הם פירטו היטב את מגבלות המחקר שלהם, כולל אזהרה מפני הכשל האקולוגי.
המחקר השני שחזר את תוצאות המחקר הראשון, אך גם הציג תוצאות מנוגדות. בכך לדעתי נסתם לעת עתה הגולל על ההשערה כי לקנאביס הרפואי יהיה חלק, אפילו קטן, במיגור מגיפת האופיואידים, אם וכאשר. זה מאוד מצער אותי. בהחלט הייתי שמח אילו תיאוריית ההחלפה הייתה נכונה, וזאת למרות ההסתייגויות שיש לי מהנטייה הרומנטית לייחס לקנאביס סגולות רפואיות לטיפול בכל דבר כמעט, וההתנגדות שלי ללגליזציה של קנאביס (אם כי אני כן תומך בדה-קרמינילזציה על פי המודל של פורטוגל ונורווגיה).
מעבר לחשיבות של הנושא, שני המחקרים האלה מהווים דוגמה מצויינת על ההבדלים בין מתאם וסיבתיות. אי אבחנה בין מתאם לסיבתיות היא כשל נפוץ, ששתי קבוצות החוקרים האלו לא נפלו בו. גם הטענה "מתאם אינו מעיד על סיבתיות" מועלה שוב ושוב, אבל היא בעיקר מעידה על חוסר הבנה של המושגים. הטענה הנכונה היא כי מתאם אינו מהווה עדות מספקת לסיבתיות, אבל כפי שכתבתי בעבר, אם יש מתאם, צריך בהחלט לבחון את האפשרות שיש גם סיבתיות. המחקר הראשון הראה מתאם והציג מנגנון סיבתי אפשרי, וכך היה ראוי לעשות. למראה הצער, ללא ציניות, המחקר השני הראה כי לא ניתן לטעון לסיבתיות על סמך הידע העכשווי. עם זאת, ייתכן ומחקרים בעתיד שיבדקו מה קורה ברמת החולה ולא ברמת האוכלוסייה יפתחו מחדש את הדלת להשערת הסיבתיות. ימים יגידו.
מקורות
קוקריין נולד למשפחה מהמעמד הבינוני הנמוך בעיירה ראתרגלן בסקוטלנד. בבית הספר הצטיין בלימודים, וכך זכה במילגות ללימודים באוניברסיטת גלזגו, תחילה לתואר ראשון, ולאחר מכן למד לתואר שני במתמטיקה בהדרכת ג'ון וישארט.
בלאקוול נולד למשפחת פועלים בדרום מדינת אילינוי בארצות הברית, והיה הבן הבכור מבין ארבעת הילדים במשפחה. למרות שאז עדיין הייתה נהוגה הפרדה גזעית בארצות הברית, בקהילה בה גדל היה בית ספר "מעורב" בו למדו לבנים ושחורים יחד. בלקוול בלט כתלמיד מצטיין בתחום המתמטיקה, קפץ כיתה פעמיים, וסיים את לימודיו בבית הספר התיכון בגיל 16. לאחר מכן החל ללמוד באוניברסיטה של מדינת אילינוי באורבנה-שמפיין בכוונה לקבל תעודת הוראה ולהיות למורה למתמטיקה. בגיל 19 הוענק לו תואר ראשון במתמטיקה, תואר שני שנה לאחר מכן, ותואר דוקטור למתמטיקה ב-1941, כאשר היה בן 22. הוא קיבל מילגה לפוסט-דוקטורט במכון ללימודים מתקדמים באוניברסיטת פרינסטון, אך נאלץ לעזוב כעבור שנה עקב מדיניות ההפרדה הגזעית שהייתה נהוגה שם.
