נסיכת המדעים

הלכתם לקופת החולים וביצעתם בדיקה כלשהי. אמרו לכם שהדיוק של הבדיקה הוא 90%. מה זה אומר בעצם? איזה שאלות אתם צריכים לשאול את הרופא (או לברר עם ד”ר גוגל?) ואם אתם מחפשים בגוגל – מה בדיוק צריך לחפש?

אתמול ערכתי את מפגש הזום שני של נסיכת המדעים שעסק באבחנות רפואיות ובאופנים בהן ניתן להעריך את איכותן ואת המשמעות של התוצאות שהתקבלו.

הקלטת המפגש זמינה לצפיה בלינק https://www.youtube.com/watch?v=08F96yeDUzI

מקווה שתיהנו

לקריאה נוספת בנושאים הקשורים לנושא רשימה זו

• לינק: סדרת הרצאות בביוסטטיסטיקה – אוניברסיטת ג’ונס הופקינס
• ההיסטוריה של הניסויים הקליניים – עכשיו הסרט
• מבט להיסטוריה של הניסויים הקליניים
• הקשר בין טיפול הורמוני חליפי והתפתחות קרישי דם
• על מתאם וסיבתיות, או האם צמחונות גורמת לאנורקסיה

אני אתחיל בהתנצלות: אין לי מושג מה התשובה לשאלה שבכותרת. אני לא חושב שלמישהו יש מושג. אבל משום מה, הנושא של סגירת מכוני הכושר הפך בימים האחרונים לוויכוח ציבורי לוהט, ולכן החלטתי להפסיק את שתיקתי בעניינים הקשורים למגיפת הקורונה. אבל אם הגעתם עד לכאן, אודה לכם אם תקראו לפחות את הפיסקה הבאה.

מה תמצאו בפוסט הזה? ראשית אביא סקירה מאוד קצרה למה שידוע לנו על הנושא נכון לעכשיו. לאחר מכן אדון בשאלה איך למצוא תשובה לשאלה שבכותרת (או שאלות דומות). לסיום אביא את דעתי האישית בנושא.

מה ידוע על הקשר בין פעילות מכוני הכושר והתחלואה בקורונה?

מה אנחנו יודעים על הקשר בין הדבקות בקורונה ובין פעילות חדרי הכושר? בשתי מילים: כמעט כלום.

הלכתי לשאול את ד”ר גוגל מה הוא חושב. מילות החיפוש שלי היו “covid-19 gym reopening”. אסקור כאן את שלוש התוצאות הראשונות (( לאחר מכן המקורות מתחילים להיות מפוקפקים. התוצאה הרביעית הייתה מאתר בשם mindbodyonline נקודה קום, והחמישית מאתר מסחרי בשם europeactive נקודה אי.יו. שעוסק בקידום פעילויות ספורט. ))

תוצאת החיפוש הראשונה היא כתבה בכתב העת science ב-26.6.2020. הנה הכותרת: It’s safe to go back to the gym—if there’s little COVID-19 around, study suggests ובעברית: אין בעיה להתאמן במכוני הכושר אם אין שם חולי קורונה. מדובר במחקר שנעשה בנורבגיה (( קישור למחקר – קובץ פדף )). החוקרים גייסו לניסוי כ-4000 איש, כולם מנויים בחדרי כושר בעיר אוסלו וכולם לא עברו בדיקות קורונה בחודשים מאי עד יוני 2020. כמחצית מהנבדקים קיבלו אפשרות להתאמן במשך שבועיים בחמישה חדרי כושר שנפתחו במיוחד לצורך המחקר. בחדרי הכושר האלה נשמרו כל התנאים הנדרשים: מרחק של שני מטר, מסיכות, וניקוי המכשירים בסיום השימוש. שאר המשתתפים בניסוי היוו את קבוצת הביקורת. מלבד המשתתפים בניסוי היחידים ששהו בחדרי הכושר היו אנשי הצוות. התוצאות: כעבור שבועיים זוהה חולה אחד בקבוצת המתאמנים, ואף לא אחד בקבוצת הביקורת. נחמד. הבעיה: במשך תקופת הניסוי מספר החולים החדשים באוסלו היה נמוך מאוד: 105 בסך הכל, כ-8 חולים ליום בממוצע. יותר מכך: מספר החולים המאושפזים בעיר, שמהווה אינדיקציה למספר החולים הכללי, ירד מ-35 בתחילת תקופת המחקר ל-21 בסיומה. לסיכום, הכותרת של הכתבה אכן מאוד מדוייקת: אם אין חולים אז אין ממי להידבק, אפילו לא בחדר הכושר. השורה התחתונה של המחקר הזה: לא למדנו ממנו שום דבר משמעותי.

תוצאת החיפוש השניה היא מהאתר של השידור הציבורי בארצות הברית, NPR. מתאריך 5.7.2020. הכותרת: My Gym Is Reopening. Is It Safe To Work Out There?  עיקר הכתבה הוא ראיונות עם מומחים שונים. המסרים: כל אחד צריך להעריך את הסיכון שלו, עדיף להתאמן בבית או באוויר הפתוח, אם בכל זאת הולכים לחדר כושר לבדוק איזה אמצעי זהירות הם נוקטים, לשים לב לזרימת האוויר ועוד ועוד. ההמלצה המודגשת ביותר: אם יש באיזור שבו אתה נמצא הרבה חולים, הסיכון שלך להידבק בחדר הכושר גדול יותר. ממש כמו שהמחקר הנורבגי גילה. בכתבה יש גם הפניה למחקר תצפיתי בהיקף קטן שנעשה בדרום קוריאה (( מצאתי אותו גם בגוגל סקולר )). ההמלצה של המחקר הזה אינה שונה מההמלצות הקודמות.

התוצאה השלישית היא מהוול-סטריט ג’ורנל: Gyms Reopening May Not Facilitate Coronavirus Infections, Study Finds. הכתבה נמצאת מאחורי חומת תשלום, אבל מהמעט שאפשר לקרוא עולה כי היא מתייחסת לאותו מחקר נורבגי. העורכים של העיתון, כפי שאני מסיק מהכותרת, סבורים כי התוצאות של המחקר הזה דווקא מעודדות, למרות ההסתייגות שהוכנסה שם (( “may not…” ))

בגוגל סקולאר, מלבד מהמחקר הקוריאני, לא מצאתי שום מחקר שמביא נתונים כמותיים בעניין בין עשר התוצאות הראשונות.

איך אפשר לאסוף נתונים על הסיכון לתחלואה בקורונה בחדרי הכושר?

מי שהגיע לכאן, ובפרט מי שעוקב אחרי הבלוג הזה לאורך השנים, כבר יודע את התשובה: צריך לעשות ניסוי מבוקר. הנורבגים עשו בדיוק את זה.

אני מסתייג מהמחקר הזה בגלל מספר סיבות. הסיבה הראשונה היא כל מיני עניינים שקשורים לתכנון המחקר. למשל, המתאמנים לא התאמנו בחדרי הכושר שבהם הם מתאמנים בדרך כלל אלא חדרי כושר שנפתחו במיוחד עבור המחקר. זה יוצר הטיה, כי מכונים אלה לא בהכרח מייצגים את כל המכונים. לא נאמר איך חמשת המכונים האלה נבחרו. כמו כן, לא נמסרו פרטים על גודלם של המכונים, מספר האנשים שכל מכון יכול להכיל, ועד כמה צפיפות המתאמנים במהלך הניסוי הייתה דומה לצפיפות בזמן שגרה. בעיה נוספת שאני רואה היא משך תקופת המעקב – שבועיים בלבד. החוקרים לא לקחו את משך תקופת המעקב בחשבון כאשר חישבו את גודל המדגם. אם חדרי הכושר היו נפתחים לתקופה ארוכה יותר סביר להניח שהיינו רואים יותר הדבקות, וייתכן שההבדלים בין הקבוצות יהיו שונים. כמו כן, לא נעשה שקלול על פי מספר הפעמים שבהם כל אחד מהנבדקים בקבוצת הניסוי התאמן, אבל בדיעבד זה לא משנה לאור התוצאה של מקרה הדבקה בודד בכל הניסוי.

בעיה שניה: הניסוי השווה בין מתאמנים ללא מתאמנים, ולא בדק את ההשפעה הכוללת של הפתיחה על כלל האוכלוסייה. קשה להאשים כאן את החוקרים. אני לא רואה דרך סבירה לבדוק את זה.

בעיה שלישית: המחקר לא עונה, ולא יכול לענות, על השאלה האם יש קשר בין שיעור התחלואה הכולל ושיעור ההדבקה בין המתאמנים. כן, ראינו כי כאשר שיעור התחלואה באוכלוסייה נמוך אז שיעור ההדבקה בחדרי הכושר על משך תקופה של שבועיים הוא אפסי. אבל מה יקרה אם שיעור התחלואה באוכלוסייה יעלה? סביר להניח שגם שיעור ההדבקות בחדרי הכושר יעלה, אבל אין לנו מידע על מספיק על אופי הקשר.

עם זאת, אני מבין את הקשיים בפניהם עמדו החוקרים. אולי היה אפשר לתכנן את הניסוי טוב יותר, אבל זו חכמה של צופה מהצד.

אני רוצה להציע תכנון אחר, שנראה לי יותר הגיוני: לדגום אוכלוסיית מחקר של מכוני כושר, ולא של מתאמנים. לאחר מכן, נקבע על ידי הקצאה רנדומלית איזה מכונים ייפתחו ואיזה יישארו סגורים (( אני לא אכנס כאן לפרטי הדגימה וההקצאה. אני מודע לכך שאני כותב כאן בצורה פשטנית, והתהליך הרבה יותר מורכב)). אני בהחלט חושב שתקופת מעקב של שבועיים אינה מספיקה, והתחושה שלי היא שהתקופה צריכה לארוך לפחות חודש, אם לא יותר מכך. ההשוואה תהיה דומה להשוואה שעשו הנורבגים: השוואת שיעור הנדבקים בין המנויים בחדרים שנפתחו לבין המנויים במכונים שנשארו סגורים.

יש עוד אפשרות, פחות טובה. יש לנו כבר את נתוני ההדבקה מהתקופה שבה מכוני הכושר היו סגורים. בואו נפתח עכשיו את חדרי הכושר ונראה אם יחול שינוי. הבעיה היא כמובן שאנחנו לא חיים בחלל ריק. אי אפשר רק לפתוח את מכוני הכושר ולהשאיר את כל הגורמים האחרים קבועים. עם זאת, אנחנו עושים את זה הלכה למעשה כל הזמן. אנחנו מסתכלים על השינויים בתחלואה ומנסים למצוא קשר לכל מיני דברים: בתי ספר סגורים, אוטובוסים עם חלונות פתוחים, בתי הספר שוב נפתחים, ושוב נסגרים, 100 מטר, 500 מטר, חתונות קטנות, חתונות עד 250 איש, חתונות עד 100 איש, אני אעצור כאן ברשותכם.

אז מה לעשות עם חדרי הכושר?

רק אתמול קראתי באתר ynet כי חדרי הכושר, הבריכות וחלק מהמסעדות נסגרו כחלק מהגבלות הקורונה החדשות – אבל יו”ר ועדת הקורונה יפעת שאשא-ביטון דורשת קבלת נתונים לפני שתאשר את אותן הגבלות. שאשא-ביטון אמרה בריאיון לאולפן ynet כי הממשלה קיבלה את ההחלטה מבלי להציג נתונים – ובשלב זה אין בכוונתה לאשר את צו הסגירה. “נקבל את הנתונים ונחליט עד מחר”, הוסיפה.

אני לא בא להשמיץ את ח”כ שאשא-ביטון. לדרוש נתונים זו דרישה סבירה לגמרי. אני תומך נלהב של קבלת החלטות על סמך נתונים.

אבל היא גם אמרה, בראיון לרדיו 103FM (קישור לראיון המוקלט), כי “אם משרד הבריאות לא יוכיח שבריכות, חדרי כושר ומסעדות הם מקור התפרצות, נבטל ההנחיות”.

אז הנה הבעיה: אין נתונים  על חדרי כושר, וכנראה שגם לא על מסעדות ובריכות ((מי שמעוניין מוזמן לבדוק)), ובטח שאין נתונים אמינים על מה שקורה בישראל. משרד הבריאות לא יכול להוכיח שחדרי כושר הם מקור התפרצות, אבל גם לא יכול להוכיח שלא. והחלטה צריך לקבל בכל מקרה. שאשא-ביטון החליטה למעשה שאם אין נתונים שמראים כי חדרי כושר הם מקור התפרצות, אז בהכרח חדרי כושר אינם מקור התפרצות. אני חולק על דעתה. אבל אל תטעו, אפשר גם לטעון את הטענה ההפוכה:  שאם אין נתונים שמראים כי חדרי כושר אינם מקור התפרצות, אז בהכרח חדרי כושר הם מקור התפרצות. שתי הטענות סובלות מאותו כשל לוגי.

ושוב, אין לי שום דבר אישי נגד חברת הכנסת, כולנו עומדים בפני אותה הדילמה, לכל אחד יש דיעה, ומאוד סביר להניח שרבים חושבים כמו שאשא-ביטון, לכיוון כזה או אחר. היא פשוט בולטת בגלל התפקיד שהיא ממלאת והאחריות שהיא נושאת על כתפיה. וגם אם פורמלית יש כאן כשל לוגי, אי אפשר לומר שאין הגיון במה שהיא אומרת. אני בטוח כי היא חשבה על הנושא ולקחה בחשבון עוד שיקולים שצריך לקחת בחשבון, כמו שיקולים כלכליים ודאגה לרווחת הציבור.

אין נתונים, אין ברירה וצריך להחליט בלעדיהם. אפשר לבצע ניסוי כמו שעשו בנורבגיה. אפשר לנסות להניח הנחות, לבנות מודל, לבדוק עד כמה הוא עמיד. ואפשר, כמו שעשו ב-NPR, להתייעץ עם מומחים, בעיקר אפידמיולוגים ומומחים לבריאות הציבור אבל בהחלט גם עם אנשים שיש להם מומחיות בתחומים אחרי שרלוונטיים לדיון.

דעתי האישית היא שאת חדרי הכושר יש לסגור. אנחנו בישראל ולא בנורבגיה, ואני לא מאמין שדווקא שם ישמרו על ההנחיות של ריחוק חברתי, היגיינה וחבישת מסיכות. אדרבא. כאן לדעתי יש להפעיל את עיקרון הזהירות המונעת. לגבי בריכות ומסעדות? אין לי מושג, מצטער.

מאחל לכולכם רק בריאות.

לקריאה נוספת בנושאים הקשורים לנושא רשימה זו

• “המחשב טעה. שלא תדעו עוד צער.”
• ואנקובר – סיכום הכנס
• איך אפשר לדעת מי תזכה במונדיאל?
• דמוקרטיה או שוק?
• כנס האיגוד הישראלי לסטטיסטיקה 2009

מאז התפרצות מגיפת הקורונה נזרקים לאוויר המון נתונים על אחוזי התמותה מהמחלה. אייך מחשבים את האחוזים האלה? לכאורה זה מאוד פשוט: לוקחים את מספר המתים ומחלקים אותו ב-… במה בדיוק? אנסה לעשות קצת סדר.

אציין כי לא אתייחס במפורש ליתרונות, החסרונות, המשמעות והפרשנות של כל מדד, אלא רק כאשר אראה צורך בכך. אתם מוזמנים לקיים דיון ולשאול שאלות בתגובות כאן או בקבוצת הפייסבוק “חפירות על סטטיסטיקה“.

עדכון (15.4.2020): לאחר שקראתי חלק מהתגובות כאן ובדף הפייסבוק של נסיכת המדעים, אני רוצה להבהיר שאין כאן שום כוונה או ניסיון להסביר את המצב הנוכחי של המגיפה. המטרה היא רק להסביר את אופן חישוב המדדים השונים. הדוגמאות שכאן מייחסות לנתונים של האוכלוסייה הכללית, ויש להבהיר כי תמונת המצב האמיתית תלויה בעוד הרבה גורמים והפוסט הזה נמנע מלהתייחס אליהם.

מהו מספר מקרי המוות?

נתחיל במונה, כלומר במספר המתים. בדרך כלל מופיע שם מספר מקרי המוות המאומתים – confirmed deaths. זהו מספר האנשים שאובחנו כחולי קורונה ומתו סמוך לזמן האבחון. לרוב זהו מספר האנשים שמתו לאחר האבחון, אם כי תיאורטית ניתן לבדוק לאחר המוות אם המנוח היה חולה.

יש אנשים הטוענים כי לא צריך להביא במניין המתים אנשים שהיו מתים “ממילא”, כמו אנשים עם מחלות רקע או אנשים בגיל מופלג. אני חושב זה לא נכון. שיעור מקרי המוות בקרב חולי קורונה שהינם חולי סכרת או מחלות אחרות כגון מחלות לב, לחץ דם גבוה ומחלות דומות אכן גבוה יותר משיעור מקרי המוות באוכלוסייה הכללית, כמו גם בקרב אנשים מבוגרים – שיעור מקרי המוות עולה עם הגיל. אבל אנשים יכולים לחיות שנים רבות עם מחלות רקע כאשר הם מקבלים טיפול רפואי מתאים, ולכן לדעתי לא צריך לגרוע אותם ממספר המתים.

גם לגבי אנשים מבוגרים – הם לא היו “מתים ממילא” עקב גילם. תוחלת החיים של גברים בישראל היא בערך 80 שנה (( זה כמובן תלוי מין, מגזר וגורמים נוספים, כגון הרגלי עישון )). אבל למי שהגיע לגיל 80 לא נותרו בממוצע אפס שנות חיים אלא הרבה יותר. אם תבדקו בנתוני הלמ”ס, תראו כי תוחלת שארית החיים של גבר שהגיע לגיל 80 היא 8.9 שנים (קישור לקובץ pdf). אם תחשבו על זה קצת תראו שזה הגיוני לגמרי: כל מי שהגיע לגיל 80 מת אחרי גיל 80, ולכן גיל המוות הממוצע של האנשים שהגיעו לגיל 80 בהכרח גבוה מ-80. (( אני לא אדון כאן באופן חישוב תוחלת החיים ))

הבעיה השניה בחישוב מספר המתים עקב תחלואה בקורונה היא שכאמור – נספרים רק אנשים שאובחנו כחולים. סביר להניח שיש עוד אנשים שמתו עקב תחלואה בקורונה אך לא אובחנו כחולים באופן “רשמי”, כלומר הם לא confirmed. כמה אנשים כאלה יש? אף אחד לא יודע. בכל מקרה, מספר המתים מקורונה אינו קטן ממספר ה- confirmed deaths, וסביר להניח שהוא יותר גבוה.

נעבור למכנה: יש לנו את מספר מקרי המוות – במה מחלקים אותו? כאן יש מספר אפשרויות.

חישוב שיעור התמותה הבסיסי

המדד הבסיסי ביותר הוא פשוט “שיעור התמותה”, ה-mortality rate שמכונה לפעמים בשם crude mortality rate. זהו מספר המתים, בתקופת זמן מסויימת, מתוך כלל האוכלוסייה, כולל אלה שלא חולים או לא אובחנו כחולים. מדד זה מצלם תמונת מצב. ניקח דוגמה. בעת כתיבת שורות אלה, יש בישראל 103 מתים עקב חולי בקורונה בחודשיים האחרונים. האוכלוסייה בישראל היא בערך 9 מיליון איש. אז מחלקים 100 ב-9000000 ומקבלים 0.001% או, כפי שמקובל בקרב האפידמיולוגים, שיעור תמותה של 1.1 אנשים ל-100,000 בחודשיים האחרונים (( אני מעגל את כל המספרים לצורך ההדגמות )). עד כמה המדד הזה משקף את המציאות? זה תלוי כמובן בגודל המדגם, שבמקרה שלנו הוא משך הזמן בו מתבצעת המדידה. הדבר דומה במובן מסויים להערכת רמת הבטיחות של רכבים אוטונומיים.

מדדים המתייחסים לאוכלוסייה החולה

מדדים יותר רלוונטיים מתייחסים לאוכלוסייה החולה. לדוגמה, שיעור התמותה עקב סרטן הלבלב באוכלוסייה הכללית הוא נמוך כיוון שזו מחלה נדירה יחסית. אבל בקרב החולים, שיעור התמותה הוא מאוד גבוה (והוא תלוי כמובן בתקופת הזמן אליה מתייחסים, שיכולה להיות חודש מאז האבחון או שנה ממועד האבחון או כל תקופת זמן אחרת).

Case fatality rate

מדד אחד שמתייחס למספר החולים המאומתים הוא ה- case fatality rate או בקיצור CFR. (( אין לי מושג איך זה מתורגם לעברית )). כאן לוקחים את מספר המתים המאומתים, ומחלקים אותו במספר החולים המאומתים. בעת כתיבת שורות אלה, יש בישראל קצת יותר מ-11000 חולים מאומתים. נחלק 100 ב-11000 ונקבל 0.9%, או 909 ל-100000. ((ההצגה של מספר מקרים ל-100000 היא קצת בעייתית במקרה הזה, כי לפחות כרגע יש רק 100 מתים. זה קצת דומה לחישוב מספר האפיפיורים לקמ”ר בוותיקן, ששטחו רק כחצי קמ”ר. )). הבעיות? כפי שציינו קודם, מספר מקרי המוות גדול ממספר מקרי המוות המאומתים. לפי אותו הגיון, גם מספר החולים בפועל גדול ממספר החולים המאומתים. שלישית, במדד זה גם חולים אסימפטומטיים נכנסים למכנה. אלה הם האנשים שנדבקו ווירוס ולא פיתחו סימפטומים קליניים של המחלה.

Infection fatality rate

אם אתם חושבים שחולים אסימפטומטיים אינם צריכים להילקח בחשבון אלא רק חולים עם תסמינים, המדד שמעניין אתכם הוא ה-infection fatality rate, או בקיצור IFR. כאן מחלקים את מספר מקרי המוות במספר החולים שפיתחו תסמינים קליניים. למיטב הבנתי, הנתון של 11000 חולים מאומתים בישראל כולל גם חולים אסימפטומטיים. ההערכה משלי מבוססת על נתוני החולים לפי מצבם:  קל, בינוני, קשה ומונשם. חיברתי את המספרים וקיבלתי קצת יותר מ-9500. נכון לעכשיו ה-IFR הוא בערך 100 חלקי 9500, כלומר קצת יותר מאחוז.

הסיכון למות

למדדי ה-CFR וה-IFR יש משמעות ותועלת במעקב אחרי הדינמיקה של המגיפה. ה-“בעיה” במדדים אלה היא שלמרבה השמחה רוב החולים לא ימותו. לכן מדדים זה אינם הסיכון של חולה במחלה למות. וזה מה שבאמת מעניין את מי שחולה, או מי שהסיכון הזה טורד את מנוחתו, ועם יד הלב, יש כאן מישהו שלא מוטרד מזה?

לפי הנתונים העכשוויים של האתר worldometers, יש כרגע בעולם כ-1.8 מיליון חולים. מה יהיה גורלם? אנחנו לא יודעים עדיין מה יהיה הגורל של רובם. אבל אנחנו כן יודעים מה עלה בגורלם של כ-549 אלף חולים המהווים כ-30% מסך החולים:  כ-115 אלף מחולים אלה מתו, וכ-434 אלף חולים הבריאו. 115 מתוך 549 הם 21%. זהו הסיכון של חולה למות. אם לא לוקחים את החולים שבסין בחשבון, הסיכון למות הוא 23%. אם מישהו בעולם שמחוץ לסין חולה בקורונה, ואנחנו לא יודעים פרטים נוספים אודותיו, אז הסיכון שלו למות הוא 23%, וזה הרבה מאוד. זאת כמובן, בתנאי שה-549 אלף שמהלך המחלה שלהם הסתיים בהבראה או מוות מייצגים את שאר 1.3 מיליון החולים שמהלך המחלה שלהם לא הסתיים. אני חושב שהם כן מייצגים. אני עוקב אחרי הנתונים האלה כמעט שלושה שבועות, והיחסים נשארים קבועים כאשר מספר החולים הכולל, מספר המתים ומספר המחלימים גדל. אחוז המתים מתוך החולים שמהלך המחלה שלהם הסתיים במשך הזמן הזה הוא קצת יותר מ-20%.

מה הסיכון למות בישראל?

אני מודה שלא עקבתי אחרי הנתונים האלה בישראל לאורך זמן, אבל אני כן יודע את תמונת המצב הנוכחית: נכון למועד כתיבת שורות אלה, 103 מתו ו-1627 החלימו. כלומר אנחנו יודעים מה עלה בגורלם של 1730 חולים. 103 מתוך 1730 זה כמעט 6%. מצבנו טוב ביחס לעולם, לפחות כרגע. זה גם מדגם קטן יחסית. מוקדם לקבוע.

לקריאה נוספת בנושאים הקשורים לנושא רשימה זו

• פטישי האויר הארורים
• הגלולה למניעת הריון והסיכון למוות עקב פקקת ורידים
• איך סופרים את המתים
• ממתאם לסיבתיות – הקשר בין עישון ותחלואה בסרטן הריאה
• כמה חיים מצילה הבדיקה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית?

עדויות בדבר הקשר בין עישון ותחלואה בסרטן הריאה החלו להופיע כבר בתחילת המאה העשרים, ומספר רב של מחקרים שנערכו בשנות הארבעים והחמישים של המאה העשרים סיפקו עדויות נוספות לקשר הזה. בפוסט זה אני סוקר את העדויות המחקריות שהראו את הקשר בין עישון סיגריות ותחלואה בסרטן, ואת השיקולים שהובילו לביסוס הקשר הסיבתי לפיו עישון הוא גורם הסיכון העיקרי לתחלואה בסרטן הריאה, וגיבוש הקונצנזוס המדעי התומך בטענה זו.

עדויות בדבר הקשר בין עישון ותחלואה בסרטן הריאה

בסוף המאה ה-19 התחלואה בסרטן הריאה הייתה נדירה. בבית החולים של אוניברסיטת דרזדן, מקרי סרטן הריאה היוו כאחוז אחד מבין כל הסרטנים שזוהו בניתוחים שלאחר המוות. שיעור זה עלה  ל-10% בשנת 1918, ול-14% ב-1927.

הועלו מספר השערות לגורמים סביבתיים אשר עשויים להסביר את הזינוק בתחלואה: עליה בזיהום תעשייתי, התרחבות השימוש באספלט לסלילת כבישם, זיהום אויר ממכוניות שמספרן עלה בהדרגה, חשיפה לגז במלחמת העולם הראשונה, ואפילו מגיפת השפעת של 1918. עם זאת, עליה בתחלואה נצפתה גם כאשר לא הייתה חשיפה לגורמים אלה.

הראשון שהצביע על הקשר בין העלייה בתחלואה בסרטן והריאה ובין העלייה בפופולריות של עישון סיגריות היה ככל הנראה המדען הגרמני פריץ ליקינט, שהראה ב-1929 כי שיעור המעשנים בקרב חולים בסרטן הריאה גבוה משיעורם באוכלוסייה הכללית. ממצאיו של ליקינט שוחזרו בשני מחקרים שפורסמו בגרמניה ב-1940 ו-1943. במחקרים אלה נצפה כי מספר המעשנים בקבוצה של חולי סרטן הריאה היה גבוה בערך פי 30 ממספר המעשנים בקבוצת ביקורת שהורכבה מאנשים בעלי רקע דומה, אך אינם חולים בסרטן הריאה. חמישה מחקרים שונים שנערכו בבריטניה ובארצות הברית בשנת 1950 הגיעו למסקנות דומות. מחקרים מסוג זה הינם מחקרים רטרוספקטיביים; נבחרו בהם שתי קבוצות: קבוצה אחת של חולים בסרטן הריאה וקבוצת ביקורת של אנשים, חולים או בריאים, מרקע דומה ((מבחינת גיל, מין וכדומה)) שאינם חולים ברטן הריאה. המסקנה שעלתה ממחקרים אלה היא שהסיכוי כי אדם שחולה בסרטן הריאות הינו מעשן גבוה מהסיכוי שאדם שאינו חולה בסרטן הריאה הינו מעשן. מחקרים אלה לא עונים על השאלה מהו הסיכון של אדם מעשן לחלות בסרטן היראות לעומת אדם שאינו מעשן. נגיע לסוגיה זו בהמשך.

עדויות נוספות לקשר בין טבק וסיגריות לבין תחלואה בסרטן הגיעו מניסויים בבעלי  חיים. ניסויים שערך החוקר הגרמני ברוש בשנת 1900 העלה כי חשיפה לתמצית המופקת מעלי טבק העלתה את התחלואה בסרטן אצל עכברים בהשוואה לקבוצת הביקורת. תוצאות אלה אושרו במספר רב של מחקרים שנערכו בשנות ה-30 ובתחילת שנות ה-40, שכללו מינם שונים של בעלי חים וסוגי חשיפה שונים, כולל חשיפה לעשן סיגריות. רוב המחקרים בנושא בוצעו על ידי החוקר הארגנטינאי/גרמני אנגל רופו. ב-1953, ניסוי בו “נמרח” משקע (tar) הנוצר על ידי עישון סיגריות על עורם של עכברים זכה לתהודה רבה. הניסוי הראה כי העכברים ש-“זכו לטיפול” זה פיתחו מספר גדול באופן משמעותי של גידולים סרטניים בהשוואה לקבוצת הביקורת. המגזין Time הכריז כי ניסוי זה הוכיח את הקשר בין עישון ותחלואה בסרטן מעבר לכל ספק.

סוג שלישי של עדויות לקשר בין עישון בתחלואה בסרטן הריאה היו עדויות פתולוגיות. בניתוחים שלאחר המוות אצל מעשנים, לאו דווקא כאלה שחלו בסרטן הריאה, נצפו הבדלים פתולוגיים בתאי הריאה בין מעשנים ובין לא מעשנים. המחקר הראשון שהצביע על הבדלים כאלה התפרסם בשנת 1932.

כמו כן, מחקרים הראו כי מספר כימיקלים הנמצאים במשקעים הנוצרים על ידי העישון (tar) ובעשן הסיגריות הינם קרצינוגניים, כלומר חשיפה אליהם גורמת לסרטן. שוב, תגליות רבות אודות קיומם של חומרים כאלה בעשן ובמשקע נעשו על ידי אנגל רופו, שפרסם את המממצא הראשון שלו ב-1939. מחקרים שנעשו בסוף שנות ה-40 ותחילת שנות ה-50 חשפו כימיקלים קרצינוגניים נוספים הקשורים בסיגריות.

עם זאת, עדיין לא הייתה תשובה לשאלה החשובה מכולן: האם הסיכון של אדם מעשן לחלות בסרטן הריאה גבוה מהסיכון של אדם שלא מעשן, ואם כן, עד כמה ההבדל בין הסיכונים משמעותי?

כדי לענות על שאלה זו, יש צורך במחקר פרוספקטיבי. במחקר כזה מתחילים לעקוב אחרי שתי קבוצות של אנשים: מעשנים ולא מעשנים, ועוקבים אחריהם לאורך זמן. שני מחקרים גדולים מסוג זה נערכו בשנות ה-50.

המחקר הראשון נערך בארצות הברית בין 1952 ל-1955, ותוצאותיו פורסמו בתחילת 1958. הוא כלל כ-187 אלף נבדקים, גברים בגילאים 50 עד 70. תקופת המעקב הראשונית הייתה קצרה יחסית, 44 חודשים, אולם המדגם  הגדול איפשר זיהוי הבדלים בין קבוצת המעשנים וקבוצת הלא מעשנים, אם יש כאלה במסגרת הזמן הזה. המחקר, שהובילו החוקרים האמונד והורן, העלה כי שיעור התמותה הכולל (מכל סיבה שהיא) בקרב המעשנים היה גבוה ב-57% משיעור התמותה בקרב לא מעשנים. גם שיעור התמותה במחלות לב היה גבוה ב-50%. שיעור התמותה מסרטן בקרב המעשנים היה גבוה כמעט פי 2 בהשוואה לאותו נתון בקרב הלא מעשנים. כאשר מדובר במוות עקב מחלה ריאתית כלשהי (לא כולל סרטן), שיעור התמותה בקרב מעשנים היה גבוה פי 2.85 בהשוואה ללא מעשנים. במחלות אחרות לא נצפו הבדלים משמעותיים. תקנון על פי גיל לא הביא לשינוי משמעותי בתוצאות. עם זאת, עלה כי בקרב מעשני סיגרים או מקטרת, וכן בקרב מעשנים מזדמנים, ההבדלים בשיעורי התחלואה והתמותה היו נמוכים יותר בינם ובין הלא מעשנים. המחקר הראה גם כי שיעורי התחלואה והתמותה עולים עם כמות העישון היומי – יותר סיגריות ביום = סיכון גבוה יותר. שיעור מקרי המוות בין אלה המעשנים חבילת סיגריות או יותר ביום כמעט כפול משיעור המקרים בקרב אלה המעשנים פחות מחבילה ביום.

מחקר נוסף נערך בבריטניה על ידי ריצ’רד דול ואוסטין ברדפורד היל. זה היה מחקר בהיקף קטן יותר, כ-40 אלף איש, כולם רופאים. עם זאת, תקופת המעקב הייתה ארוכה יותר. תוצאות ראשוניות שפורסמו ב-1956, העלו ממצאים דומים לאלה שנצפו במחקר של האמונד והורן. המעקב אחרי הרופאים נמשך עד שנת 2001. נמצא כי עישון מקצר את תוחלת החיים בכ-10 שנים. יותר מ-50% מהמעשנים מתו מסרטן או ממחלות לב. גם מחקר זה הראה כי הסיכון עולה עם כמות הסיגריות שהחולה מעשן.

ממתאם לסיבתיות – האם עישון הוא גורם סיכון לתחלואה בסרטן הריאה?

כל המחקרים שתוארו עד כה אינם מוכיחים סיבתיות, לפחות ברובם. אמנם הניסויים בבעלי חיים היו ברובם ניסויים מבוקרים, בהקצאה פחות או יותר רנדומלית, אולם האם ניתן לגזור מהם מסקנות לגבי בני אדם? גם המחקרים הפרוספקטיביים שצפו בבני אדם לאורך זמן, היו, ובכן, ניסויים תצפיתיים. לא הייתה הקצאה רנדומלית לקבוצת מעשנים וקבוצת לא מעשנים: זה בלתי אפשרי לא מבחינה אתית ולא מבחינה מעשית. שתי הקבוצות היו שונות זו מזו באופן מהותי: אלה בחרו לעשן ואלה לא, ולא ניתן לשלול את האפשרות שיש ביניהן הבדלים מהותיים נוספים.

את המשימה לענות לכל דברי הביקורת שנמתחו על רוב המחקרים לקחו על עצמם ג’רום קורנפילד מהמחלקה לביוסטטיסטיקה באוניברסיטת ג’ונס הופקינס ועמיתיו. במאמר שפורסם ב-1959, הביאו קורנפילד ועמיתיו סקירה של כל העדויות בדבר הקשר בין עישון ותחלואה בסרטן וענו לכל הביקורת שנמתחו על המחקרים השונים. הביקורות סווגו לחמישה נושאים מרכזיים: ארבעה מהם עוסקים בנתונים ולאוכלוסיות במחקרים השונים, בתקפות של המחקרים הרטרוספקטיביים והפרוספקטיביים, בתקפות של הממצאים הפתולוגיים ובתקפות של תוצאות ניסויי המעבדה. אני לא אסקור כאן את כל הנושאים האלה. אני בהחלט ממליץ לכל מי שמתעניין בסטטיסטיקה ובאפידמיולוגיה לקרוא את המאמר.

אסקור כאן רק את התגובה של קורנפילד ועמיתיו לביקורת העוסקות בפרשנות לתוצאות שהתקבלו. (מעתה אתייחס רק לקורנפילד כאל מייצג הכותבים).

קורנפילד מסביר כי ישנן שלוש פרשנויות אפשריות לנתונים. האפשרות הראשונה היא כי עישון גורם לסרטן. האפשרות השניה היא כי סרטן גורם לעישון, דבר שניתן להצדיק על ידי הנחה של קיום מצב “קדם-סרטני”, המתבטא בתחילה על ידי צורך לניקוטין ומאוחר יותר בסרטן עצמו. האפשרות השלישית היא קיומו של גורם משותף, אולי גנטי, אשר גורם לאנשים גם לעשן וגם לחלות בסרטן.

מי שהציע את האפשרות השניה היה רונלד פישר. המשמעות של האפשרות הזו היא קיומם של גידולים סרטניים שאובחנו רק בגיל 50 אבל החלו להתפתח לפני גיל 18, שהוא הגיל החציוני לתחילת העישון. מכיוון שאין שום עדות או ממצא התומכים בכך, קורנפילד דוחה את הטענה על הסף.

באשר להשערת הגורם במשותף, קורנפילד טוען כי הנתונים והעדויות שנאספו עד כה הינם קונסיסטנטיים עם הטענה כי עישון גורם לסרטן אך לא עם הטענה של קיום גורם משותף. טענתו היא כי תיאוריית הגורם המשותף אינה עולה בקנה אחד עם: השינוי והעליה בתפוצה של סרטן הריאה ב-50 השנים האחרונות, העדויות לקרצינגוניות של משקעי העישון בניסויים בחיות, התמותה הפחותה מסרטן הריאה בקרב מעשנים שהפסיקו לעשן, וההבדלים שנצפו בין מעשני סיגריות ובין מעשני סיגרים או מקטרות. גם אם כל אחד מארבעת הנימוקים אינו טיעון מספק נגד השערת הגורם המשותף, טוען קורנפילד, צירופם יחד אינו מאפשר “התייחסות רצינית” לטענת הגורם המשותף. קורנפילד מבהיר למעשה כי נטל הוכחת טענת הגורם המשותף מוטל על הטוענים את הטענה.

לבסוף עובר קורנפילד לדון בביקורת על “השערת הסיבתיות”, כלומר הטענה כי עישון גורם לתחלואה בסרטן הריאה. בתחילה הוא מטפל ברונלד פישר, שטען כי אין התאמה בין ההבדלים בעליית התחלואה בסרטן הריאה בין נשים וגברים, כאשר בקרב הגברים התחלואה גבוה יותר, ובין קצב העליה בשיעור הנשים המעשנות שהינו גבוה מקצב העליה בשיעור הגברים המעשנים. תשובתו של קורנפילד היא שטענתו של פישר לא נתמכת על ידי הנתונים הקיימים.

טענה נוספת נגד הקשר הסיבתי בין עישון ותחלואה ותמותה מסרטן הריאה, היא כי במחקרים נאספו למעשה נתוני תמותה ולא נתוני תחלואה, כאשר יש סיבות רבות לתמותה. בקרב מעשנים נצפתה עליה בתמותה גם ממחלות לב, מחלות ריאתיות ואחרות, אך לא מסיבות אחרות כגון תאונות. לכן, טען ארקין ((כל ההפניות נמצאות במאמר של קורנפילד ועמיתיו)) עישון אינו הגורם לתחלואה אלא רק סימפטום: אנשים אלה לא שומרים על בריאותם באופן כללי, ובפרט מעשנים. גם ברקסון העלה טענה דומה. בנוסף לטענת “העישון הוא סימפטום” שהעלה ארקין, טוען ברקסון כי אין זה סביר שגורם אחד יהווה גורם סיכון למספר מחלות. ברקסון טוען למעשה כי העקרונות של רוברט קוך מופרים.

קורנפילד משיב כי אין שום בעיה בטענה שגורם סיכון אחד יכול לגרום למספר תוצאות. הוא מביא כדוגמה את הערפל הגדול בלונדון שאירע ב-1952, אשר גרם לעליה בתמותה ממספר סיבות, בעיקר מחלות נשימתיות ומחלות לב כליליות. הוא מסביר כי עשן הסיגריות אינו חומר אחיד, אלא תערובת של מאות כימיקלים שונים, שרק התכונות של חלק מהם נחקרו עד כה. לדעת קורנפילד, אין זה מתקבל על הדעת כי כל החומרים האלה גורמים לאותה תוצאה. עולם שבו יש התאמה חד-חד-ערכית בין סיבה לתוצאה הינו ללא ספק יותר קל יותר להבנה, אך אנו איננו חיים בעולם כזה.

קורנפילד מודה כי אכן יש צורך במחקר נוסף כדי להבין את המנגנון המקשר בין העישון ובין התפתחות הסרטן ומחלות אחרות. אולם הוא מסביר כי אין די בכך כדי לשלול את קיומו של קשר סיבתי, מה גם שהנתונים שנאספו עד כה עולים בקנה אחד עם קיומו של קשר סיבתי.

לסיום מתייחס קורנפילד לשאלה מדוע ישנם מעשנים שאינם חולים בסרטן הריאה ומאידך יש אנשים שאינם מעשנים ובכל זאת חולים, ומודה שהתשובה לכך לא ידועה. הוא מביא לדוגמה את “אסון ליבק“, מקרה בו 251 תינוקות קיבלו חיסון לשחפת אשר היה מזוהם בזן פעיל של חיידק הגורם למחלה. למרות זאת, כעשירית מהתינוקות לא פיתחו כלל תסמינים של דלקת ריאות. האם נתון זה סותר את הטענה כי אותו חיידק דורם לדלקת ריאות?

קורנפילד מסיים ואומר כי למרות שהנתונים אינם מושלמים, כמעט ואין מחלוקת על כך שהנתונים מראים כי עישון הוא גורם סיכון בריאותי, וכי הוא ועמיתיו אינם יכולים לקבל את הטענה כי עישון הוא הרגל בלתי מזיק.

מקורות

• Proctor, R. N. (2012). The history of the discovery of the cigarette–lung cancer link: evidentiary traditions, corporate denial, global toll. Tobacco control, 21(2), 87-91. (pdf)
• Witschi, H. (2001). A short history of lung cancer. Toxicological sciences, 64(1), 4-6. (pdf)
• Cornfield, J., Haenszel, W., Hammond, E. C., Lilienfeld, A. M., Shimkin, M. B., & Wynder, E. L. (1959). Smoking and lung cancer: recent evidence and a discussion of some questions. Journal of the National Cancer institute, 22(1), 173-203. (pdf)

הפוסטים הקודמים בסדרה

• סיבתיות: הגדרות ותיאוריות
• סטנדרט הזהב להוכחת סיבתיות
• רנדומיזציה – לא הכל זהב
• ממתאם לסיבתיות – הקריטריונים של ברדפורד היל

הפוסטים הבאים בסדרה

• ממתאם לסיבתיות – מבחן הסיבתיות של גרייג’ר
• הסקה סיבתית ומציאות חלופית

לקריאה נוספת בנושאים הקשורים לנושא רשימה זו

• איך מחשבים את תאריכי התוקף של התרופות
• אליזבת סקוט
• איך נדע האם המכוניות האוטונומיות בטיחותיות
• בריאות – זה אצלי בגנים: המסע לגילוי רפואה מותאמת אישית
• ערך הניבוי החיובי של בדיקת ממוגרפיה לגילוי מוקדם של סרטן השד

אשה בת 50 עברה בדיקת ממוגרפיה לגילוי מוקדם של סרטן השד, והתקבלה תוצאה חיובית. (( התוצאה חיובית אך המשמעות לנבדקת היא שלילית מאוד )) עם זאת, החולה והרופאה יודעות כי הבדיקה אינה מדוייקת ב-100% ותיתכן תוצאה שגויה.

השאלון שואל איזו פרופורציה של נשים שתוצאת הממוגרפיה שלהן חיובית אכן חולות בסרטן השד, וזאת על פי נתוני ה-NHS, שירותי הבריאות הלאומיים של בריטניה. את התשובה קל למצוא בגוגל: בערך אחת מכל ארבע נשים בגילאי 50 עד 70 שנקראות לבירור נוסף עקב תוצאה שאינה שלילית באופן חד משמעי, אחת אכן חולה בסרטן השד. נתון זה נקרא ערך הניבוי החיובי של הבדיקה. פורמלית, נאמר כי ערך הניבוי החיובי של בדיקת ממוגרפיה לגילוי מוקדם של סרטן השד בקרב נשים בגילאי 50 עד 70 הוא 25%. (אני מציע שתעצרו רגע לחשוב האם ערך הניבוי החיובי של 25% הוא סביר בעיניכם. אין תשובה אובייקטיבית לשאלה הזו.)

מכאן שאם תוצאת הבדיקה חיובית, עדיין יש סיכוי של 75% בערך שהנבדקת אינה חולה. כלומר: מתוך כל ארבע נשים בגילאי 50 עד 70 שתוצאת הממוגרפיה שלהן חיובית, שלוש אינן חולות.

לנשים צעירות יותר, ערך הניבוי החיובי נמוך יותר, ולכן ארגוני הבריאות לא ממליצים לנשים מתחת לגיל 50 שאינן נמצאות בקבוצת סיכון לעבור בדיקת ממוגרפיה.

שתי הפסקאות האחרונות עשויות לעורר בכן תמיהה, ובצדק. בדיקת הממוגרפיה היא אותה בדיקה, לא משנה מה גיל האישה שעברה את הבדיקה. אז למה ערך הניבוי החיובי משתנה עם הגיל?

כדי להבין זאת דרוש תחילה הסבר קצר על בניית כלים דיאגנוסטיים כגון בדיקת ממוגרפיה לגילוי מוקדם של סרן השד, או כל בדיקה אחרת.

כאשר מפתחים בדיקה כזו, מסתמכים על נתונים אמיתיים, שבהם אנחנו יודעים גם את תוצאת הבדיקה: חיובית או שלילית, וגם את המצב האמיתי של הנבדק: חולה או בריא. למעשה, הקריטריון לפיו קובעים האם תוצאת הבדיקה חיובית או שלילית נקבע בדרך כלל על סמך המצב הרפואי של הנבדק ותוצאת הבדיקה. כך למשל, אם עורכים בדיקת דם יכולים לקבל טווח של ערכים, ואז קובעים איזשהו קו מפריד כך שהערכים הגבוהים מהקו נחשבים לחיוביים ואלה שמתחת לקו נחשבים שליליים (או להיפך)  ((כיצד קובעים את ערך הקו המפריד? זה נושא לרשימה אחרת)) . בבדיקות ממוגרפיה זה קצת יותר מסובך כי אין תוצאה מספרית, אבל העיקרון דומה.

לאחר שנקבע הקריטריון לפיו מחליטים האם תוצאת הבדיקה חיובית או שלילית, ניתן לחשב כל מיני מדדים המאפיינים את הבדיקה. שני מדדים נפוצים הם הסגוליות (specificity) והרגישות (sensitivity) של הבדיקה, והם, כאמור, מאפיינים של הבדיקה עצמה.

ערך הניבוי החיובי של הבדיקה נקבע על פי שלושה ערכים. שניים מהם הם הסגוליות והרגישות. הערך השלישי הוא ההימצאות (prevalence) של המחלה, כלומר עד כמה המחלה שכיחה באוכלוסייה הנבדקת. (( למי שמעוניין בנוסחה – הנה קישור )) . עם קצת אלגברה אפשר לראות כי ככל שהמחלה נפוצה יותר באוכלוסייה, כך ערך הניבוי החיובי של הבדיקה עולה.

מכאן ברור הקשר בין ערך הניבוי החיובי של בדיקת הממוגרפיה ובין הגיל של הנבדקת. בקבוצת האוכלוסייה של נשים צעירות, מתחת לגיל חמישים לצורך הדיון, מחלת סרטן השד נפוצה פחות, ולכן ערך הניבוי החיובי נמוך יותר עבור נשים צעירות יותר. מסיבה זו (ומסיבות נוספות) ארגוני הבריאות לא ממליצים על בדיקת ממוגרפיה לנשים מתחת לגיל 50 שאינן בקבוצת סיכון.

רשימה זו היא הרשימה השמינית והאחרונה בסדרת רשימות העוסקות בהערכת נתונים סטטיסטיים רפואיים, ומסתמכת על השאלון של מרכז וינטון לתקשורת סיכונים ועדויות כמותיות באוניברסיטת קיימברידג’.

ראו גם:

• היכן הטיפול בסרטן הערמונית טוב יותר?
• כמה חיים מצילה הבדיקה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית?
• הגלולה למניעת הריון והסיכון למוות עקב פקקת ורידים
• הקשר בין טיפול הורמוני חליפי והתפתחות קרישי דם
• הקשר בין אכילת בשר ותחלואה בסרטן השד – יחסי סיכונים
• מה הסיכון באכילת בשר מעובד?
• יעילות טיפול חדש לאוסטאורופוזיס

 

 

לקריאה נוספת בנושאים הקשורים לנושא רשימה זו

• איך לא לתפוס רוצח בעזרת התאמת DNA
• הערות על הטיעונים בזכות לגליזציה של שימוש במריחואנה וסמים אחרים
• שאלון יכולת הערכת נתונים סטטיסטיים רפואיים – אוניברסיטת קיימברידג’
• מה הסיכוי שקולך ישפיע בבחירות – המשך דיון
• מצגת ההרצאה בכנס האיגוד לסטטיסטיקה 2009