נסיכת המדעים

רק לפני כשבועיים כתבתי כאן שיש להקפיד על כך שהתוצאות של ניתוחים סטטיסטיים צריכות להיות לא רק מובהקות, אלא גם משמעותיות. הדוגמאות שנתתי שם היו מלאכותיות. למרבה הצער, יש גם דוגמאות אמיתיות לכך, והרבה. מייד אציג דוגמא כזו.

לפני כשבוע קראתי מאמר שכותרתו Methods to increase reproducibility in differential gene expression via meta-analysis  שהתפרסם בכתב העת Nucleic Acids Research בראשית 2017. לדעתי זה מאמר מאוד בעייתי מבחינת השימוש בשיטות סטטיסטיות והאינטרפרטציה של התוצאות שהתקבלו. יותר מכך, לדעתי אין במאמר ערך מוסף מדעי וראוי היה שלא יתפרסם כלל. אבל אני בוחר להתרכז רק בפרט אחד מתוך המאמר, למרות שיש בו די חומר לכמה רשימות.

בגדול, המאמר מנסה להשוות בין שיטות שונות לביצוע מטה-אנליזה, וכמו כן הכותבים מנסים לזהות גורמים המשפיעים על איכות המטה אנליזה. כדי להבין את מה שאכתוב כאן, מספיק לדעת שמטה-אנליזה היא דרך סטטיסטית  לצרף כמה מחקרים ביחד, כדי להגיע למסקנה כללית המאגדת בתוכה את המסקנות של המחקרים שנכללים באנליזה. (( למעשה יש הרבה שיטות סטטיסטיות למטה-אנליזה. השיטה הספציפית בה השתמשו כותבי המאמר לא רלוונטית לדיון. ))

בשלב מסויים הכותבים התייחסו לקבוצה של 14 מחקרים, וניסו ללמוד איך מספר המחקרים הנכללים במטה-אנליזה (שמסומן באות K) וגודל המדגם הכולל (סך מספר התצפיות בכל המחקרים הנכללים) המסומן באות N, משפיעים על רמת הדיוק (accuracy) של המטה-אנליזה.

לשם כך הם ביצעו את התרגיל הבא: הם בחרו תת קבוצה של 14 מחקרים (נניח מחקרים מספר 1, 2, 5, 7 ו-13) על פי קריטריונים שקבעו מראש, ביצעו מטה-אנליזה שתאגד את התוצאות של חמשת המחקרים, חישבו את רמת הדיוק, ורשמו את מספר המדגמים K, את גודל המדגם הכללי N, ואת רמת הדיוק שהתקבלה. אח"כ בחרו תת קבוצה אחרת של המחקרים (נניח מחקרים מספר 3, 6, 8, 9, 11, ו-14), ביצעו עוד מטה-אנליזה שאיגדה את התוצאות של ששת המחקרים האלה, ורשמו שוב את K, N, ואת רמת הדיוק. הם חזרו על התרגיל הזה בערך 7000 פעמים, על כל התת קבוצות האפשריות (( התרגיל הזה הוא הכללה של שיטה סטטיסטית הידועה בשם JackKnife )) .

כעת, כשהיו ידיהם נתונים על K, N, ורמת הדיוק של כל אחת מ-7000 המטה-אנליזות שביצעו, הם הריצו מודל רגרסיה שבו K ו-N הם המשתנים המסבירים, ורמת הדיוק היא המשתנה המוסבר.

הם ביצעו את כל הפרוצדורה ל-3 קבוצות של מחקרים שעסקו בשלוש מחלות שונות.

תוצאות הרגרסיה סוכמו בטבלה נאה. אני מביא כאן רק חלק מהטבלה, המתייחס למחקרים שעסקו בסרטן הריאה ((Lung adenocarcinoma  )) :

בעיה ראשונה: רמת הדיוק היא מספר בין 0 ל-1, ולכן אחת ההנחות הבסיסיות של מודל הרגרסיה אינה מתקיימת. זה לא אומר, אגב, שההנחות האחרות כן מתקיימות. הם לא טרחו לדווח האם בדקו את ההנחות, ואם בדקו, הם לא דיווחו לאיזה מסקנה הגיעו.

התוצאות שמוצגות בטבלה הזו, וגם בשתי הטבלאות הנוספות מאוד משמחות לכאורה. כל ה-p-values "מאוד" מובהקים: הם קטנים מ-0.0000000000000002!. הטבלה הוצגה במאמר, הכותבים ציינו כי כל הערכים מובהקים ועברו הלאה.

בואו ננסה להבין מה אומרות התוצאות.

נסתכל תחילה בערכו (Estimate) של החותך (או האיבר החופשי של המודל) – ה- Intercept. ערכו הוא 0.564. זה הערך שינבא המודל אם N שווה ל-0 וגם K שווה ל-0. אם N ו-K שווים שניהם ל-0, פירוש הדבר שכלל לא נערכה מטה-אנליזה. כלומר, לפי המודל, אפשר להגיע לרמת דיוק של 56.4% בלי נתונים כלל. אולי אני חוטא קצת באקסטרפולציה, אבל לפי המוסבר במאמר נכללו באנליזה גם N-ים ו-K-ים קטנים מאוד, כך שלחותך בהחלט יש משמעות.

נעבור כעת למקדם של K. ערכו 0.0449. המשמעות שלו: אם נגדיל את K ב-1, רמת הדיוק תגדל ב-4.5% בערך. זה נשמע סביר.

מה קורה עם המקדם של N? ערכו הוא -0.000222. שימו לב שהמקדם שלילי, כלומר, אם גודל המדגם יגדל, רמת הדיוק תקטן. לא יודע מה קורה אצלכם, אבל זה הרגע בו אמורים להישרף לכם הפיוזים. בסך הכל היו בחקרי סרטן הריאה כ-1300 תצפיות. לפי המודל, התצפיות האלה הורידו את רמת הדיוק שלה המטה-אנליזה ב-29%.

מה קרה כאן? זה מה שקורה כשמשתמשים בשיטה הסטטיסטית הלא נכונה בלי להקדיש לכך מחשבה ובלי לבדוק אם ההנחות שבבסיס השיטה מתקיימות. אחת ההנחות של מודל הרגרסיה הלינארית היא שלמשתנה המוסבר יש התפלגות נורמלית, לפחות בקירוב. זה בבירור לא מתקיים כאן – רמת הדיוק נעה בין 0 ל-1. הנחה נוספת שצריכה להתקיים היא שיש קשר לינארי בין המשתנה המוסבר והמשתנים המסבירים. שימו לב כי בתחתית הטבלה מופיע מקדם המתאם המשוקלל של הרגרסיה (Adjusted R-square). ערכו הוא 0.34, לכל הדעות ערך נמוך המבטא קשר לינארי מאוד רופף בין המשתנים. יש עוד שתי הנחות שצריכות להתקיים, אם כי בשלב הזה כבר לא משנה אם הן התקיימו או לא.

והמסקנה הרגילה: אין להשתמש בשיטות סטטיסטיות אם לא מבינים היטב את הרעיון העומד מאחוריהן.

רשימה זו נכתבה בעקבות המפגש האחרון של קבוצת הדיון בהיסטוריה של הסטטיסטיקה שעסקה בניסויים קליניים. אציין כי אני הוא שהעלה את הנושא לדיון, והייתי אחראי לאיסוף והפצת חומר הקריאה למפגש. חלק מהחומרים שנקראו כבר סקרתי בעבר בהרצאה "מהלימון ועד הקופקסון" שנתתי במסגרת "ספקנים בפאב" (ואפשר לצפות בהקלטתה על ידי לחיצה על הקישור). רשימה זו כוללת סקירה היסטורית קצרה של חמשת הניסויים הקליניים שנדונו.לאחר הסקירה ההיסטורית שנתתי נערך דיון מעניין שעסק בהיסטוריה ובפילוסופיה של המדע, ובהשפעות של בייקון ומיל על התפתחות השיטה המדעית והשתקפותם בתהליך התפתחות הניסויים הקליניים. למרבה הצער, לא הצלחתי לארגן את ההערות שרשמתי לעצמי בזמן הדיון לטקסט קוהרנטי שאני יכול לפרסם כאן.

הניסוי הראשון הוא ניסוי הצפדינה של ג'יימס לינד, שנחשב בעיני רבים לנקודת ההתחלה של הרפואה המודרנית. זהו הניסוי הקליני המבוקר המתועד הראשון (( 1. אם מתעלמים מפרק א' של ספר דניאל )). לינד ערך ניסוי לבדיקת טיפולים אפשריים למחלת הצפדינה, גורם המוות העיקרי בקרב מלחים עד סוף המאה ה-18. (( 2. 2 מתוך כל 3 מלחים לקו במחלה ומתו. במלחמת 7 השנים בין אנגליה לצרפת, 1512 מלחים אנגלים נהרגו בקרבות, כ-100,000 מתו מצפדינה. )). בניסוי שנערך בהפלגה קצרה יחסית בים התיכון בשנת 1749, חילק לינד את 12 המלחים שחלו בעת ההפלגה לשש קבוצות שוות. כולם שוכנו באותו מקום בספינה וקיבלו תפריט זהה, שנבדל רק בטיפול הניסיוני שניתן להם. הטיפולים היו: שתיית ליטר סיידר ביום, שתיית 25 טיפות חומצה גופרתית 3 פעמים ביום, שתיית שתי כפות חומץ 3 פעמים ביום, שתיית חצי ליטר מי ים ביום, משחה שהוכנה משום, חרדל, צנון ושרף, או  אכילת שני תפוזים ולימון ביום. המטופלים בפירות הדר החלימו כליל, ובמצבם של המטופלים בסיידר חל שיפור קל. ההשוואה בין הקבוצות אפשרה ללינד להעריך את יעילותו של כל טיפול ביחס לאלטרנטיבות הטיפוליות האחרות.

ציון הדרך הבא הוא סדרת הניסויים של וויליאם ווטסון לבחינת טיפולים להפחתת הסיכון במחלת האבעבועות השחורות. כבר במאה ה-11 היה ידוע כי מי שחלה במחלה זו ושרד לא יחלה בה שוב. עקב כך התפתחה פרקטיקה של מעין חיסון למחלה על ידי "הדבקה קלה" של אנשים בריאים במחלה. עם זאת, בין הרופאים היו מחלוקות בדבר אופן ההדבקה האופטימלי ובדבר טיפול נלווה להדבקה. ווטסון ערך סדרה של שלושה ניסויים קליניים בבית החולים לילדים בלונדון בשנת 1767 (( 3. Boylston, A. W. (2002). Clinical investigation of smallpox in 1767.New England Journal of Medicine, 346(17), 1326-1328. )). המתודולוגיה שלו הייתה דומה לזו של לינד: הילדים המשתתפים בכל ניסוי חולקו לקבוצות, ובכל קבוצה בוצעה בנבדקים "הדבקה מבוקרת" על ידי שימוש בשלפוחית משלב מוקדם של המחלה. לכל קבוצה ניתן טיפול נלווה אחר שהיה אמור להפחית את הסיכון בהדבקה. בתכנון הניסויים של ווטסון יש מספר חידושים לעומת הניסוי של לינד. ווטסון דאג כי בכל קבוצת טיפול יהיה מספר שווה של בנים ובנות, כדי למנוע הטיה אפשרית למקרה שהתגובה לטיפול שונה בין המינים. כמו כן, קבוצה אחת בכל ניסוי לא קיבלה טיפול נלווה אלא שימשה כקבוצת ביקורת. והחשוב מכל: ווטסון היה הראשון שהנהיג מדידה כמותית של התוצאות. המדד להצלחת הטיפול היה מספר האבעבועות שהופיעו בכל ילד שהשתתף בניסוי. הוא אף ערך ניתוח סטטיסטי בסיסי ופרסם את ממוצע מספר השלפוחיות לילד בכל קבוצה. מסקנתו של ווטסון הייתה כי הטיפולים המקובלים להפחתת הסיכון, שכללו כספית, צמחים שונים ומיני משלשלים, לא הביאו להקלה בחומרת ההדבקה בהשוואה למודבקים שלא קיבלו טיפול נלווה.

נקודת הציון המשמעותית הבאה היא ניסוי החלב במחוז לאנרקשיר בסקוטלנד בראשית המאה ה-20 (( 4.  Leighton G, McKinlay P (1930). Milk consumption and the growth of school-children. Department of Health forScotland, Edinburgh and London: HM Stationery Office. )). מטרת הניסויים היה לבדוק האם הזנה יומית בחלב משפרת את הגדילה של ילדים (וילדות) בהשוואה לילדים שלא שתו חלב על בסיס יומי, וכן לבדוק האם יש הבדל בשיעורי הגדילה בין ילדים שהוזנו בחלב טרי ובין אלה שהוזנו בחלב מפוסטר. הניסוי, שנערך ב-1930 היה רחב היקף וכלל בסך הכל כעשרים אלף ילדים בגילאי 6-12, שלמדו ב-67 בתי ספר. כ-5000 הוזנו בחלב טרי, כ-5000 בחלב מפוסטר, וכ-10000 ילדים שויכו לקבוצת הביקורת. גובהם ומשקלם של הילדים נמדדו בתחילת הניסוי (פברואר 1930) ובסופו (יוני 1930). המסקנה הייתה כי תזונה יומית של חלב משפרת את גדילת הילדים, וכי אין הבדל משמעותי בין חלב טרי לחלב מפוסטר. כמו כן הסיקו החוקרים כי אין השפעה לגיל הילדים על האפקט של קצב הגדילה.

ניסוי זה נכנס לרשימה שלי דוקא בשל הביקורת שהוטחה בו. עם המבקרים נמנו פישר ובארטלט, אולם את הביקורת המקיפה ביותר הטיח "סטודנט", הלא הוא ויליאם סילי גוסט. במאמר שפרסם בכתב העת ביומטריקה (( 5. Student (1931). The Lanarkshire Milk Experiment. Biometrika 23:398-406. )) קבע למעשה סטודנט כללים שקיומם הכרחי להבטחת התקפות של ניסוי קליני:

• סטודנט מעיר כי בכל בית ספר בניסוי הוזנו הילדים המטופלים בחלב טרי או בחלב מפוסטר, אך לא הייתה נציגות לשתי הקבוצות יחד באף בית ספר. עקב כך, אין אפשרות להשוות באופן ישיר בין חלב טרי ומפוסטר, עקב הבדלים בין בתי הספר השונים.
• שיוך התלמידים בניסוי לקבוצת הטיפול (הזנה בחלב או ביקורת) נקבע על ידי המורים בכל כיתה ולא באופן רנדומלי. עקב כך, נוצר מצב בו התלמידים בקבוצת הביקורת היו גדולים יותר במימדי גופם לעומת התלמידים בקבוצות הטיפול.
• המדידות נערכו בפברואר ויוני. בגדי חורף הינם כבדים יותר מבגדי אביב/קיץ, והבדל המשקל בין הבגדים קיזז את ההבדלים במשקל האמיתי. החוקרים הניחו כי ההבדל במשקל הבגדים יהיה דומה בין הקבוצות, אולם סטודנט טען כי יש ההטיה בחלוקת התלמידים לקבוצות מושפעת ממצבם הכלכלי – תלמידים ממשפחות אמידות הוכללו בדרך כלל בקבוצות הביקורת – הביאה לכך שמשקל בגדי החורף של קבוצת הביקורת יהיה גבוה יותר.

סטודנט הסיק לכן כי התוצאות שהתקבלו לא תומכות בטענה כי אין הבדל בין תזונה בחלב טרי ותזונה בחלב מפוסטר, וגם כי אי אפשר להסיק שאין קשר בין הגיל ובין השינוי בקצב הגדילה. הוא מזכיר גם את הניתוח של פישר וברטלט (( 6. Fisher RA, Bartlett S (1931). Pasteurised and raw milk. Nature 127:591-592.  )) המראה כי לחלב טרי יתרון על חלב מפוסטר באשר לקצב הגדילה.

סטודנט הביא גם מספר המלצות, ובהן הצעה לערוך את הניסוי באוכלוסיה של תאומים, כאשר אחד התאומים יוזן בחלב והשני ישמש כביקורת (או שאחד מהם יוזן בחלב טרי והשני בחלב מפוסטר לצורך השוואה בין שני סוגי החלב). אני סבור כי תכנון כזה לא מקובל בימינו מבחינה אתית, המלצה יותר מעשית היא לנתח מחדש את הנתונים שנאספו כדי לנסות להתגבר על ההטיה שנוצרה בהקצאה הלא רנדומלית לקבוצות טיפול וביקורת. ההמלצה האוטינטיבית שלו היא לערוך מחדש את הניסוי, תוך כדי הקפדה על רנדומיזציה, לקיחה בחשבון של הטיה עקב משקל הבגדים שלובש כל תלמיד, ותכנון הניסוי כך שבכל בית ספר יהיה ייצוג לשלוש קבוצות הטיפול.

ההמלצה העיקרית של סטודנט, להקפיד על הקצאה רנדומלית של המטופלים לקבוצות, לא התקבלה מייד, שכן רעיון זה נתפש בעיני חלק מהקהילה המדעית כ-"לא אתי". יש לציין כי עקרון הרנדומיזציה רק הוצג על ידי פישר ב-1923, ועדיין לא  הייתה הכרה מספקת בחשיבותו. הניסוי הקליני הראשון עם הקצאה רנדומלית לקבוצת טיפול ולקבוצת ביקורת נערך רק ב-1947, והוא הרביעי ברשימה שלי. מדובר בניסוי לבדיקת היעילות של אנטיביוטיקה מסוג סטרפטומיצין לטיפול בדלקת ריאות (( 7. Medical Research Council Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee. (1948). Streptomycin treatment for pulmonary tuberculosis. BMJ, 2, 769-82. )). עקב המחסור באנטיביוטיקה, לא הייתה ברירה אלא להחליט על ידי ביצוע "הגרלה" בין החולים מי יקבל טיפול ומי לא, וכך התגבר תכנון הניסוי על המחסום האתי. עם זאת, הניסוי לא היה כפול סמיות (Double Blind), ולא נעשה שימוש בפלסבו כטיפול דמה לקבוצת הביקורת, (( 8. Hart, P. D. A. (1999). A change in scientific approach: from alternation to randomised allocation in clinical trials in the 1940s.BMJ, 319(7209), 572-573. )) וזאת למרות שכבר היה תקדים לקיום ניסוי כזה: הניסוי הקליני הראשון שנערך בשיטת הסמיות הכפולה נערך כבר בשנת 1943 לבדיקת היעילות של פניצילין כטיפול להצטננות. החולים המטופלים לא ידעו האם הם שויכו לקבוצת טיפול ואכן טופלו בפניצילין, או שמא שויכו לקבוצת הביקורת וטופלו בפלסבו. גם הרופאים שטיפלו בחולים לא ידעו מהו הטיפול שקיבל כל חולה. תכנון כזה מונע הטיה שעלולה לנבוע מדיעה קדומה של הרופאים לגבי יעילות הטיפול, ולמעשה מכריח אותם לתת חוות דעת אובייקטיבית לגבי המצב הרפואי של החולה המטופל. עם זאת, בניסוי זה לא נערכה הקצאה רנדומלית של החולים לטיפול או ביקורת.

הויכוח בדבר חשיבות העקרונות שהתוו סטודנט ופישר הסתיים סופית בניסוי לבדיקת יעילות החיסון של סאלק נגד נגיף הפוליו, שנערך ב-1954 (( 9. Meier, Paul. "Polio trial: an early efficient clinical trial." Statistics in medicine 9.1‐2 (1990): 13-16.  )). למעשה נערכו שני ניסויים. הניסוי שבראשו עמד הסטטיסטיקאי פול מאייר היה ניסוי כפול סמיות בהקצאה רנדומלית, והוא הראה ירידה של 70% במקרי השיתוק עקב פוליו בקבוצת הטיפול לעומת קבוצת הביקורת. גודל המדגם הגדול (כ-400 אלף ילדים בגילאי 6-8) סייע לביסוס התקפות החיצונית של התוצאות. במקביל נערך ניסוי נוסף, בו הקצאת הטיפול (חיסון או פלסבו) לא הייתה רנדומלית. 725,000 תלמידי כיתות א ו-ג שהשתתפו בניסוי שימשו כקבוצת ביקורת, ואליהם צורפו גם 125,000 ילדים מכיתות ב' שהוריהם סירבו לחיסון. נתוניהם הושוו עם הנתונים של 225,000 תלמידי כיתות ב' שהוריהם הסכימו לחסנם. סה"כ השתתפו בניסוי מעל מליון תלמידים, כמעט פי 3 מגודל הניסוי של מאייר. ניסוי זה הראה ירידה של 44% בלבד בשיעור מקרי השיתוק עקב פוליו, ואולם התברר כי האפקט הוקטן עקב הטיה הקשורה למצב הסוציו-אקונומי של קבוצת הטיפול. ילדי קבוצת הטיפול הגיעה ממשפחות אמידות יותר, ובשכבת אוכלוסיה זו שיעור מקרי השיתוק עקב פוליו היה גבוה יותר מכיוון ששיעור הילדים המחוסנים טבעית (חלו בפוליו באופן קל והחלימו ללא תיעוד) הינו נמוך יותר עקב רמת הסניטציה הגבוהה יותר בסביבתם. המקרה של ניסוי הפוליו הוכיח כי גודל המדגם אינו בהכרח הפרמטר החשוב ביותר בניסוי הקליני (( 10. ראו גם את הרשימה בחירות 1936 – המנצח שלא היה, שעסקה במקרה מפורסם אחר בו מדגם גדול לא הצליח לחזות את המנצח בבחירות לנשיאות ארצות הברית עקב הטיה בתכנונו)), וכי רק הקצאה רנדומלית וסמיות כפולה מבטיחים את התקפות הפנימית של הניסוי.

זרעים מהונדסים גנטית מעוררים רגשות עזים בקרב אנשים מסויימים. מתברר שגם אצלי.

לפני כשבוע הופיעה באתר "המקום הכי חם בגיהנום" טור דיעה תחת הכותרת "זרע הפורענות". הכותב, יוסי דורפמן, יוצא נגד הסכם שנחתם לאחרונה בין משרד הכלכלה ותאגיד החקלאות המהונדסת גנטית וחומרי ההדברה מונסנטו. אתר "עבודה שחורה" חזר ופרסם חלק מטורו של דורפמן, ושם הגבתי ביום חמישי האחרון במלים הבאות:

"חשוב מאוד להפריד בין המהות של זרעים מהונדסים גנטית, שצופנים בתוכם תועלת רבה לאנושות, ובין ההתנהלות העסקית של תאגיד מונסנטו, שהיא אכן בעייתית.
הדרך הראויה להתמודדות היא לא להתעלם מההתקדמות המדעית/טכנולוגית שמאפשרת יבולים גדולים יותר ואיכותיים יותר, אלא להשית רגולציה נכונה על התאגיד."

אני חושב שהסברים נוספים מיותרים. זרעים מהונדסים גנטית מניבים יבולים גדולים יותר, ומתוכננים לעמוד בפני מזיקים שונים, שצמחים "רגילים" אינם עמידים אליהם. הם משקפים את היכולות המדעיות והטכנולוגיות אליהם הגיעה האנושות בשנים האחרונות.

אני גם רוצה לחזור ולהדגיש כי ההתנהלות העסקית של תאגיד מונסנטו (בעיקר בנושא תביעות על הפרות פטנטים) היא בעייתית גם בעיני. עם התנהלות זו יש להתמודד באמצעות רגולציה, חקיקה, וגם בעזרת שופטים שיעיפו לכל הרוחות תביעות לא מוצדקות (( 1. למשל אם היבול נוצר כתוצאה מהאבקה טבעית באמצעות רוח או ציפורים, שפיזרו את הזרעים בשטח, והגיעו מחקלאי שכן)) עם הוצאות משפט כבדות. אני בהחלט גם מתנגד לחקיקה ייעודית לטובת תאגידים בכלל ומונסנטו בפרט, לקשרי הון שלטון, לשוחד, ולפעולות פליליות אחרות.

ולאחר כל ההסתייגויות הנ"ל, אני רוצה להפנות את תשומת לב קוראיי לכמה אמירות בעייתיות של דורפמן.

דורפמן כותב כי מונסנטו מחזיקה ב-90% משוק הזרעים המהונדסים גנטית, וזה נכון. הסיבה לכך: מונסנטו מחזיקה ברוב הפטנטים בתחום, והפטנטים עדיין בתוקף. עם זאת, יש לשים לב כי החל ב-2015 יחלו פטנטים רבים לפקוע, וצפויה תחרות גדולה מצד יצרנים גנריים, בדיוק כפי שקורה בתעשיות אחרות, כגון תרופות וחומרי הדברה. לכן צפוי כרסום במונופול. עד אז, יש לזכור כי מונופולים מעצם הגדרתם נתונים לרגולציה (בישראל, על ידי הממונה על ההגבלים העסקיים). אני מקווה שהממונה לא יגלה אזלת יד בנושא זה.

בעניין שימוש חוזר בזרעים: למיטב ידיעתי, הזרעים הצמחים המהונדסים גנטית כלל אינם מניבים זרעים. הסיבה לכך נעוצה בטבע. אם יניבו צמחים אלה זרעים, יופיעו באופן טבעי מוטציות שונות שעשויות/עלולות לשנות את התכונות של הצמחים בדור הבא. אם רוצים להבטיח תכונות מסויימות של זרעים, המוטבעות בהם באופן גנטי, הדרך היחידה להבטיח זאת היא על ידי הנדוס. האם זה הוגן? אפשר להתווכח. אפשר אולי להנדס זרעים כך שתתאפשר הצמחת מספר נוסף של דורות (שנים או שלושה) באופן שההסתברות לסחף גנטי משמעותי היא קטנה דיה. אני מניח שזה גם יתבטא במחיר הזרעים.

עד עכשיו דיברתי על אי דיוקים ועל אי הבנה. עכשיו מגיעים להטעיות.

דורפמן כותב: "מחיר של שקית זרעי תירס בשנות ה-80 בארצות הברית היה כ-70 דולר, ואילו היום עולה שקית זרעי תירס יותר מ-160 דולר". נו באמת. זה הטריק הכי ישן בספר. יכול להיות שדורפמן לא יודע כי כח הקניה של הדולר השתנה מעט מאז שנות ה-80 של המאה העשרים ועד היום? אני מפנה אתכם למחשבון האינפלציה באתר משרד העבודה של ארצות הברית. 70 דולר של שנת 1980 שווים ל-201 דולר של שנת 2014, מה שמשקף ירידה ריאלית של 20% במחיר שקית הזרעים. כן, אני קצת דמגוגי כאן. אולי שנות ה-80 של דורפמן חלו בשנת 1989? 70 דולר של 1989 שווים לכ-134 דולר, וזוהי אכן עליית מחיר ריאלית של 20% ((2. מ-70 דולר ב-1989 ל-160 היום)). אוקיי, אבל בכל זאת מדובר במוצר שיניב יבול גדול יותר ועשוי להביא רווח גדול יותר לחקלאי.

דורפמן ממשיך, וזועק כי הזרעים המהונדסים גנטית העלו את שיעור ההתאבדויות של איכרים בהודו (( 3. הוא נותן לינק לכתבה בהארץ, ותוך כדי כך מעוות את הדברים שנאמרו בכתבה)), בלי לבדוק את העובדות, כמובן. כתבתי על כך בהרחבה לא מזמן. הנתונים מראים דווקא את ההיפך: ניתן לקשר את הנהגת השימוש בגידולים מהונדסים גנטית לירידה בשיעורי ההתאבדות בקרב איכרים בהודו (שגם הם נמוכים יחסית ללא-איכרים בהודו בפרט, ולמדינות העולם בכלל). אך דורפמן לא מתעניין, כנראה, בעובדות.

מעניין לציין שקיבלתי תגובה לתגובה שלי ב-"עבודה שחורה" (( 4. המגיב הגיבור לא מספיק אמיץ כדי להזדהות בשמו, והוא יודע למה)):

"אחשלי אין משהו מתקדם יותר מהטבע וגם ידוע שאתה מקבל כסף על הפוסט הזה ,
וכל המהות של החברה זה לעשות כסף ממה שהטבע עושה בחינם יא גנבים קפיטליסטים )) ספר להם שהזרעים שלכם צריכים ריסוס מתמיד מאסיבי"

כן, אין משהו יותר מתקדם מהטבע. רעידות אדמה, בצורת, נגיפי אבעבועות שחורות ופוליו, הכל טבעי. שיהיה לך לבריאות.

אני מקווה שרוב קוראיי (כלומר, לפחות ארבעה!) מכירים את הבלוג “חשיבה חדה" שכותב ידידי גלעד דיאמנט, ו/או את קבוצת הפייסבוק הקשורה אליו. אם לא זו ההזדמנות לערוך היכרות. אני פותח המלצה על הבלוג והקבוצה, משום שדיון בקבוצה הוביל אותי לכתיבת הרשימה הנוכחית.

הכל התחיל בלינק לידיעה על יצרנית תכשירים הומיאופתיים שנאלצה לקרוא להחזרת חלק ממוצריה בגלל שהכילו אנטיביוטיקה (אופס). בדיון שהתפתח, כתב אחד מחברי הקבוצה, אור גרשון, כי מישהו הציג לו מחקר קליני שבדק טיפול הומיאופתי לאלרגיה, שהראה כי הטיפול ההומיאופתי יעיל, ותהה כיצד משיבים לטיעון כזה. חבר אחר בקבוצה התנדב לקרוא את המאמרים ולנתח את הכשלים שבהם.

עד כאן הכל טוב ויפה, אולם לאחר שקראתי את הניתוחים בפייסבוק נאלצתי להסתייג מהם. הבטחתי לקרוא את המאמרים, והתחייבתי להגיב גם למאמרים וגם להערות שבדיון במועד מאוחר יותר. אמנם עברו כבר כמה שבועות, ואני אמנם לא בן למשפחת לאניסטר, אבל אעמוד בהתחייבותי, לאחר שקראתי גם את המאמר עצמו, וגם את התגובות למאמר שפורסמו בכתב העת לאחר פרסומו.

אני רוצה להדגיש כי הביקורת שאכתוב מייד על הדברים שכתב הקורא אינה מיועדת להלבין את פניו ברבים, אלא מתוך רצון כן לסייע לו ולקוראים האחרים להבין טוב יותר את הניסוי, תכנונו, והניתוח הסטטיסטי.

כמו כן, אני מוצא את עצמי נאלץ להגן על ניסוי קליני הומיאופתי מפני טענות על כשלים כביכול שהוטחו בו, מכיוון שהטענות אינן נכונות. הניסוי המתואר במאמר הוא לדעתי ניסוי מתוכנן היטב, ומנטרל בצורה טובה מאוד הטיות אפשריות במחקר מסוג זה. למרות זאת, תקפות התוצאה שפורסמה בהבלטה במאמר, המראה יתרון טיפולי להומיאופתיה על פני פלסבו באחד המדדים, מוטלת בספק. רק אחד המבקרים של הניסוי הצליח להצביע על נקודת הכשל.

מדובר המאמר ישן למדי, שפורסם בשנת 2000 בכתב העת BMJ, שבהחלט אינו כתב עת זניח. המאמר (( 1. Taylor, M. A., Reilly, D., Llewellyn-Jones, R. H., McSharry, C., & Aitchison, T. C. (2000). Randomised controlled trial of homoeopathy versus placebo in perennial allergic rhinitis with overview of four trial series. BMJ: British Medical Journal,321(7259), 471.)) תיאר, כאמור, ניסוי קליני בו נבדק טיפול הומיאופתי ל- perennial allergic rhinitis (דלקת/נזלת בחלל האף הנגרמת עקב אלרגיה לא עונתית). הניסוי המתואר פשוט מאוד. המועמדים/מתנדבים להשתתפות בניסוי עברו תהליך סינון, בו נבדק האם מצבם הרפואי מתאים לטיפול, נעשתה הערכה של האלרגנים שגרמו למצבם, ולכולם ניתן טיפול ראשוני. לכל החולים בשלב זה ניתן פלסבו, אך נאמר להם כי הם קיבלו טיפול הומיאופתי מותאם למצבם. במשך שבועיים המועמדים היו מטופלים בפלסבו שחשבו כי הוא טיפול הומיאופתי, וניהלו רישום יומי של מצבם. לתקופת מעבר זו, בה החולים אינם מטופלים אך חושבים כי קיבלו טיפול הומיאופתי, יש שתי מטרות: איסוף נתוני בסיס, וניטרול אפקט פלסבו אפשרי. לאחר תקופת המעבר, חולקו החולים בהקצאה רנדומלית לשתי קבוצות. קבוצה אחת קיבלה טיפול הומיאופתי, השניה המשיכה לקבל פלסבו. החלוקה נעשתה בסמיות כפולה; לא החולים ולא הרופאים/חוקרים ידעו איזה סוג של טיפול קיבל כל חולה. החולים המשיכו לערוך רישום של מצבם במשך ארבעה שבועות נוספים. בסיום הניסוי, נערכה השוואה של השינוי הממוצע מהבסיס לסיום הטיפול בין שתי הקבוצות. החוקרים חישבו כי כדי לשמור על רמת מובהקות (הסתברות לתוצאה חיובית שלילית – false positive) של 5%, ובמקביל להשיג עוצמה (הסתברות לתוצאה חיובית כאשר יש אפקט טיפולי  – true positive) של 80%,  יש צורך במדגם בגודל 120 חולים (60 בכל קבוצה). בפועל הצליחו החוקרים לגייס לניסוי רק 51 חולים. עד כמה זה קריטי? אתייחס לכך בהמשך.

תוצאת הניסוי: נצפה הבדל מובהק סטטיסטית בין הקבוצות, המראה יתרון לטיפול ההומיאופתי במדד Nasal inspiratory peak flow, עם זאת, במדד Visual analogue scale (VAS), לא נצפה אפקט טיפולי. המדד הראשון, בו התקבלה תוצאה מובהקת סטטיסטית נחשב למדד אובייקטיבי, ואילו המדד השני נחשב לסובייקטיבי. החוקרים גם מציינים כי ההבדל המובהק במדד הראשון נחשב משמעותי מבחינה קלינית.

בהמשך סוקרים החוקרים תוצאות של שלושה ניסויים אחרים שקדמו לניסוי זה, ועורכים ניתוח מאוחד (pooled  analysis) המסכם יחדיו את תוצאותיהם. ברשימה זו לא אתייחס לחלק זה של המאמר/

כצפוי, המחקר עורר סערה, ובמערכת כתב העת התקבלו מספר תגובות המבקרות את המחקר וממצאיו (( 2. Homoeopathy versus placebo in perennial allergic rhinitis. BMJ: British Medical Journal, 2001; 322(7279): 169. )). הנה סקירה של חלק מהתגובות (הקשורות לתחומים שאני מבין בהם משהו) והתייחסותי.

בארי מילר, רופא מרדים במקצועו, טוען כי הניתוח הסטטיסטי לקוי, מכיוון שגודל המדגם בפועל היה רק 51 חולים, ולא 120 כפי שתוכנן. לכן עוצמת הניסוי הייתה, לפי חישוביו, רק 43% ולא 80% (לא בדקתי את החישוב). אומר בעדינות כי הטענה הזו מראה חוסר הבנה בסטטיסטיקה ובמתודולוגיה של ניסויים קליניים. ניתן לטעון, אולי, כי אין זה אתי לבצע ניסוי קליני שעוצמתו נמוכה, אבל מה זה קשור לניתוח הסטטיסטי? החוקרים משיבים לו כראוי, ומסבירים כי הסיכון הנובע מעוצמה נמוכה הוא הסתברות גבוהה יותר להחמצה של תגלית – false negative. במלים אחרות, כאשר העוצמה נמוכה, ייתכן שהניסוי לא יצליח לגלות את קיומו של אפקט אמיתי, אם הוא קיים. רמת המובהקות של הניסוי, ההסתברות לתגלית שגויה – false positive, כלומר מצב בו נראה כאילו יש אפקט טיפולי כאשר בפועל אין אפקט כזה, אינה תלויה בגודל המדגם. החוקרים עוד מגדילים לעשות, ומשערים כי ייתכן והתוצאה השלילית שהתקבלה במדד הסובייקטיבי VAS נבעה מגודל המדגם הקטן והעוצמה הנמוכה. במובן הזה, הביקורת של ד"ר מילר הייתה סוג של גול עצמי.

בריאן ליפוורת', פרופסור לאלרגיה ורפואה נשימתית, מעיר בין היתר כי היה רצוי וראוי לבצע ניסוי המשווה את הטיפול ההומיאופתי לטיפול הרפואי המקובל (כגון סטרואידים או אנטיהיסטמינים), הידוע כיעיל לטווח ארוך. הצדק עימו.

ד"ר יורגן וינדלר, ראש המחלקה לרפואה מבוססת ראיות במכון המחקר MDS באסן, גרמניה, מעלה טענה חזקה: חישובי גודל המדגם נעשו על פי מדד VAS, ועל סמך התוצאות שהתקבלו בשלושת הניסויים הקודמים. במדד זה הניסוי נכשל. כלומר, הניסוי לא הצליח לשחזר את התוצאות של הניסויים הקודמים. לדעתי זהו הכשל העיקרי בניסוי זה. מכיוון שחישובי גודל המדגם נעשו על פי מדד זה, הרי שבפועל זהו משתנה המחקר הראשי (primary endpoint) של הניסוי, (( 3. לא ברור לי מהקריאה במאמר האם בפרוטוקול הניסוי הוגדר מראש משתנה מחקר ראשי, ואם כן, מהו.)) ועל פי הכללים המקובלים בניסויים קליניים, כשלון במשתנה המחקר הראשי הוא כשלון הניסוי כולו. התייחסות להצלחה במשתנה מחקר משני לאחר כשלון במשתנה המחקר הראשי משמעותה ניפוח ההסתברות לטעות מסוג ראשון – false positive – של המחקר, והיא גדולה מ-5%, בניגוד למה שהוצהר. (( 4. לו נתנו החוקרים את דעתם על כך מראש, היו יכולים להגדיר את שני המשתנים כראשיים, ולהגדיר תיקון סטטיסטי שהיה מאפשר תוצאה מובהקת למשתנה השני גם כאשר הראשון אינו מובהק. ברור שלא עשו כן, אחרת היו מציינים זאת במאמר.)) ד"ר וינדלר מתייחס בהמשך גם לניתוח המאוחד של תוצאות כל ארבעת הניסויים, ומעיר מספר הערות נכונות לגבי ניתוח זה.

שתי תגובות נוספות הן של ה. מורו בראון, מומחה לאלרגיה, התוהה האם החולים סבלו מלכתחילה מדלקת אלרגית לא עונתית), ומייקל דין, סטודנט לדוקטורט בבריאות הציבור מאוניברסיטת יורק, שטען כי פרסום מחקר ברמה גבוהה המראה תוצאות חיוביות בטיפול הומיאופתי רק מבליט את הסטנדרט הכפול בהתייחסות של הממסד הרפואי להומיאופתיה.

מכאן אעבור להערות של הקורא בקבוצת הפייסבוק. הוא התייחס בתחילה דווקא לתגובות הקוראים למחקר, ובטעות ייחס אותן לעורכי כתב העת. כך הוא כותב , למשל (תיקנתי כמה טעויות כתיב/הקלדה):  "המאמר המצורף מתחיל בהערה מאת המפרסם: ‘Statistics in study were flawed’-סטטיסטיקות במחקר לוקות בחסר. מה זה אומר? זה אומר שהעורכים המקצועיים (שהם אנשי מקצוע לפני היותם עורכים מדעיים) עבור על הנתונים (שחייב כל מפרסם מאמר לספק יחד עם המאמר) ומצעו בו פגמים/כשלים בתחום הסטטיסטי."

ובכן, ההערה היא למעשה הכותרת שנתנו עורכי כתב העת לתגובתו של בארי מילר, וכבר הסברתי את הבעייתיות שבה. הקורא מצטט גם חלק מתגובתו של ד"ר וינדלר, ומייחס אותה לעורכי כתב העת, ולאחר מכן שוב חוזר לטענה לפיה המחקר פגום בגלל גודל המדגם הנמוך מהמתוכנן, וכותב: "החוקרים בסופו של דבר גייסו רק 51 נבדקים, אבל ניתחו את הנתונים כאילו היו להם כל ה120!". זה חוסר הבנה של הניתוח שבוצע במחקר. החוקרים ניתחו נתונים של 51 חולים, כי אלה הנתונים שהצליחו לאסוף. מספר החולים בכל קבוצה אכן נלקח בחשבון בעת ביצוע המבחן הסטטיסטי (מבחן t בניסוי הספציפי הזה). האם הקורא טוען כי החוקרים הציבו בנוסחאות גדלי קבוצות השווים ל-60, במקום 24 ו-27 כפי שהיה בפועל? זוהי האשמה חמורה ביותר, כיוון שמעשה כזה הוא רמאות לכל דבר. אני מתקשה להאמין שזה מה שקרה. כפי שהסברתי, גודל המדגם הנמוך פוגע אמנם בעוצמה הסטטיסטית של הניסוי, אך לא בתקפות הסטטיסטית שלו.

בהערה הבאה שלו בדיון, מתייחס הקורא למאמר המתאר את המחקר עצמו (וזה אינו המאמר "בצורה לא ערוכה" כפי שחשב בטעות). תחילה טוען הקורא כי "51 חולים אינה נחשבת קבוצת מדגם רחבה דיה". מדוע? האם זה נכון תמיד? לא ולא! גודל המדגם נקבע על פי שלושה גורמים: ההתפלגות הצפויה של הנתונים שייאספו בניסוי, גודל האפקט הטיפולי שמבקשים החוקרים לזהות, והעוצמה הסטטיסטית שהם מבקשים לעצמם (וזאת בהנחה שרמת המובהקות חייבת להיות 5%, הסטנדרט המקובל במחקר). לכל מחקר גודל המדגם המתאים לו. אפשר בקלות לבנות דוגמה בה גודל מדגם של 50, 40 או אפילו פחות מכך יהיה מספיק בהחלט.

הקורא טוען גם כי העובדה ש המשתתפים בניסוי הכירו את עקרונות ההומיאופתיה יצרה הטיה מחשבתית כלפי התרופה הנבדקת. אז מה? והאם בניסוי "רגיל", בו בודקים למשל את ההשפעה הטיפולית של אנטיביוטיקה לעומת פלסבו אין "הטיה מחשבתית"? בדיוק לשם כך עורכים ניסוי כפול סמיות. החולים לא ידעו אם טופלו בפלסבו או בתכשיר הומיאופתי, וגם החוקרים לא ידעו זאת. זהו סטנדרט הזהב לניסוי קליני. במאמר מסבירים החוקרים בפירוט את הנוהלים בעזרתם נשמרה הסמיות הכפולה.

הקורא ממשיך וטוען כי בגלל שבזמן הניסוי (אם כי לא בתקופת הסינון) הותר לחולים לקחת תרופות נוספות, אזי כל טענה שעולה מהמחקר מופרכת לחלוטין. זה בפירוש לא נכון, מכיוון שהחולים בשתי קבוצות הטיפול השתמשו בתרופות נוספות, וההשפעות אמורות להתאזן. אני מסכים שייתכן והיה מקום להגביל את השימוש בתרופות מסויימות, ו/או לתקנן את הניתוח הסטטיסטי על ידי הוספת משתנה מסביר לניתוח, אבל לא חושב שזו נקודה קריטית. הטענה של הקורא כי המחקר חייב להתבצע ב-"ואקום כימי" בו אסור למשתתפים ליטול אף תרופה אחרת היא בפירוש לא נכונה, ודרישה גורפת כזו אינה אתית.

הקורא גם טוען כי החלוקה הלא שווה בין הקבוצות: 27 בקבוצת פלסבו לעומת 24 בקבוצת הטיפול, מעלה תהיות לגבי מהימנות שיטת החלוקה (רנדומיזציה). ובכן, אי אפשר לחלק 51 חולים לשתי קבוצות שוות. הטוב ביותר שאפשר הוא חלוקה של 26-25. נכון, כאן החלוקה קצת פחות טובה: 24-27. אם תקחו מטבע ותטילו 51 פעמים, מה ההסתברות כי תקבלו בדיוק 26 הטלות של עץ ו-25 הטלות של פלי? (( 5. רק 11%, כלומר יש הסתברות של 89% כי התוצאה לא תהיה 25-26.)) אם תקבלו 27 עץ ו-24 פלי, האם תחשדו כי המטבע אינו הוגן? (( 6. לא. אם תבדקו את ההשערה כי ההסתברות של המטבע ליפול על עץ היא 0.5 תקבלו ערך-p של 0.6683. ))

הקורא חוזר לפרוצדורות של הניסוי: במאמר הוסבר כי הותאם תכשיר הומאופתי לכל משתמש בנפרד, על בסיס האלרגן שאליו הייתה לו התגובה הכי חמורה במבחן עור, ושבמקרה של אי ודאות נעשתה התייעצות עם רופא מנוסה בהומיאופתיה. מכאן מסיק הקורא, לא ברור לי על סמך מה, כי "המחקר כולו מבולגן ע"פ אנשים שונים עם אלרגיות שונות לאלרגנים שונים. כל אחד מהם מקבל תכשיר הומיאופתי שונה". אחת הטענות עיקריות של הומיאופתים בבואם להסביר מדוע לא ניתן לבחון טיפול הומיאופתי בניסויים קליניים, היא בדיוק הטענה הזו – לכל חולה יש צורך להתאים טיפול ייחודי. זהו עקרון בסיסי בהומיאופתיה. החוקרים עקפו את הבעיה הזו בצורה נהדרת: לכל חולה הותאם התכשיר ההומיאופתי המתאים לו, לדעת הרופא/הומיאופת המטפל. לאחר מכן הלך החולה לבית המרקחת, וקיבל שם או את התכשיר הומיאפתי שהותאם לו, או פלסבו, לפי תכנית הרנדומיזציה! החולה לא ידע אם קיבל תכשיר הומיאופתי או פלסבו, וגם לא הרופא המטפל. כך נשמרה הסמיות הכפולה. התהליך הוסבר במפורט במאמר, ולדעתי אין בכך כל פגם, אם כללי הפרוטוקול נשמרו.

הקורא ממשיך וכותב: "כמו גם מצוין כי ‘although the researchers were not blinded.’ – החוקרים לא היו 'בעיוורון', כלומר המחקר אינו באמת בסמיות כפולה.". זו הערה גרועה במיוחד מצידו של הקורא, המראה כי לקה בקריאה סלקטיבית והוציא דברים מהקשרם. החוקרים ידעו כי נתנו לחולים פלסבו ובכל זאת אמרו לחולים כי קיבלו תכשיר הומיאופתי בתחילת תהליך הסינון, אשר התרחש שבועיים לפני הרנדומיזציה עצמה. כפי שהסברתי קודם, המטרה הייתה לגרום לחולים לחשוב כי הם מקבלים טיפול הומיאופתי כדי לנטרל את אפקט הפלסבו, ובאותו זמן להחזיק אותם שבועיים ללא טיפול הומיאופתי, כדי לייצר נתוני בסיס נקיים מהשפעה אפשרית של הטיפול. תכנון מבריק.

לסיכום: רוב ה"כשלים" בניסוי עליהם הצביעו מבקריו אינם כשלים כלל וכלל. הבעיה העיקרית בניסוי היא הבעיה עליה הצביע ד"ר וינדלר: מתיאור הניסוי עולה כי הוא תוכנן כדי לזהות אפקט במדד מסויים – VAS, ונכשל לזהות את האפקט במדד הזה, ש/הוא משתנה המחקר הראשי (בפועל). אמנם נצפה אפקט במשתנה אחר, אבל מדובר במשתנה מחקר משני, והסיכוי לתוצאת false positive במשתנה המשני גבוהה יותר מ-5% אם לא נצפה אפקט במשתנה הראשי.

גם השנה נתתי הרצאה במסגרת פסטיבל אייקון.

מאחר ונושא הפסטיבל השנה היה "זהות", בחרתי להרצות על הדרך בה ניתן לרתום את היכולת למיפוי הגנום האנושי, הקובע את הזהות היסודית של כל אחד מאיתנו, לצורך פיתוח רפואה מותאמת אישית – כל חולה יוכל לקבל תרופה ייחודית המתאימה לו בדיוק. כל זאת, מנקודת המבט של סטטיסטיקאי העוסק בפיתוח קליני של תרופות.

להורדת מצגת ההרצאה,  אליה צירפתי הערות קצרות, לחצו כאן.

אני מניח שרוב הקוראים כבר שמעו על גרי יורופסקי ועל הטענה (המגוחכת לכשעצמה) כי ההרצאה שלו היא ההרצאה הכי טובה שתשמעו אי פעם. למי שלא יודע, יורופסקי הוא טבעוני קיצוני המטיף לטבעונות קיצונית והטמעתה בשיטות קיצוניות. אני לא מתכוון לדון בהרצאה שלו ובטיעוניו (וגם לא לתת לינק), כיוון שרוב הטיעונים (לשני הצדדים) כבר הושמעו.

אני מתכוון להתייחס כאן לטענה אחת בלבד שהועלתה על ידי הבלוגר (המומלץ) המכנה את עצמו "קנקן התה" וכותב את הבלוג "חשיבה חופשית". קנקן התה טוען כי מעבר לנזקים בריאותיים מיידיים (כגון אנמיה), ההטפה לצמחונות/טבעונות של יורופסקי ומרעיו עלולה לגרום להתפתחות של אנורקסיה נרבוזה.

זו האשמה חמורה. אני מצטט כאן את קנקן התה, שמצטט מצידו כתבה שפורסמה ב"מעריב":

על פי מחקר שבוצע במרכז הרפואי "רמב"ם", 96 אחוז מהנערות הישראליות שמפתחות אנורקסיה נרבוזה נמנעות מאכילת בשר אדום ו-75 אחוז נמנעות מאכילת עוף ובשר לבן – פי עשרה יותר משיעור הצמחונים בקרב המבוגרים הבריאים. "בבולימיה אנו מוצאים מגמה דומה, אם כי לא בטוטליות כזו".

…

"לקשר בין צמחונות להפרעות אכילה יש הסבר גופני", מבהירה ד"ר יעל לצר, מנהלת המרפאה להפרעות אכילה ברמב"ם. "בגיל ההתבגרות מובילה אי אכילת בשר למחסור באבץ, שמשמש רכיב חיוני לתהליך הצמיחה והגדילה. הפחתת כמות האבץ מובילה לעיתים לחוסר תיאבון, וכך מתפתח מעגל קסמים שמוביל להפחתת המזון ובהמשך להפרעת אכילה".

כשפרסמתי את הלינק לפוסט של קנקן התה בדף הפייסבוק של "ספקנים בפאב" המופעל על ידי ארגון הספקנים בישראל (שאני בין מייסדיו), התקבלו כמובן תגובות מעורבות, כצפוי בכל העלאה של נושא כה קונטרוברסלי. כאן אתייחס רק לתגובה של עפרה מהודר, שתמיד שואלת שאלות טובות: "אוי, יוסי, אני מתפלאת עליך. בתור סטטיסטיקאי, שקופץ כל כך בקלות ממתאם לסיבתיות. אם הרבה מהאנורקטיות הן טבעוניות, זה לא אומר שבהכרח הטבעונות גרמה לאנורקסיה. אולי, כמו שאמרו בכתבה, לנערות האלה יש צורך חזק בשליטה, וזה מתבטא במשטרים תזונתיים שונים."

עפרה צודקת, כמובן. הנתון לפיו 96% מהנערות הישראליות שמפתחות אנורקסיה הן צמחוניות מעיד על מתאם בין שתי התופעות. מתאם לא בהכרח מעיד על אינו מהווה ראיה מספיקה לקביעת סיבתיות. (תיקנתי את הטקסט ב-21.10.2012. רוצים לדעת מדוע? כי מתאם כן מעיד על סיבתיות.)

אבל רגע. גם רונלד פישר בשעתו גייס טענה זו כדי לשכנע את עצמו כי עישון אינו גורם לסרטן, אך ניתוחים סטטיסטיים מעמיקים יותר שנעשו על יד ג'רום קורנפילד ועמיתיו העמידו אותו על טעותו. כלומר – הטיעון כי מתאם אינו בהכרח מעיד על סיבתיות הינו נכון אך כללי מדי, ויש לבחון נתונים נוספים. יש לזכור כי כאשר יש מתאם ייתכן כי יש סיבתיות, מלאה או חלקית. וכמובן, מתאם יכול בהחלט לנבוע מסיבתיות. יותר מכך – סיבתיות מובילה תמיד למתאם. מנגנון אפשרי לסיבתיות שכזו תיארה ד"ר יעל לצר, מנהלת המרפאה להפרעות אכילה בבית החולים רמב"ם (ראו את הציטוט מהפוסט של קנקן התה לפני שלוש פסקאות). יש לנו מתאם, ומנגנון סיבתי. זה כבר יותר מאשר סתם מתאם.

ויש עוד. יש גם נתונים לגבי שיעור הצמחונים (והצמחוניות) באוכלוסיה ולגבי שיעור החולות באנורקסיה, שמאפשרים לשים את אותם 96% שהוזכרו בקונטקסט הנכון. בעזרת הנתונים הנוספים ניתן לחשב עד כמה גדול הסיכון לאנורקסיה בקרב נערות צמחוניות בהשוואה לחברותיהן הלא צמחוניות. הניתוח שאביא כאן הינו כמובן פשטני לעין ערוך מעבודתו ההיסטורית של קורנפילד, אך לדעתי מבהיר היטב את הנקודה.

לפי הכתבה במעריב שתיארה את המחקר של ד"ר לצר, 11.6% מהמתבגרות מגדירות עצמן כצמחוניות. לפי אתר אנונימוס, המצטט מחקר של הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה, 9.8% מהנשים בישראל הן צמחוניות ושיעור הצמחונות באוכלוסייה עולה קלות עם הגיל, כלומר, בקרב נערות בגיל הסיכון לאנורקסיה שיעור הצמחוניות הוא נמוך יותר. לצורך החישובים אשתמש בערך 10%.

על פי ויקיפדיה, בחברה המערבית אחוז החולות במחלה נע בין 0.5% ל-1%. (0.2% מהמתגייסות לצה"ל לקו באנורקסיה, אך סביר להניח כי חולות רבות לא גויסו כלל). לפי מאמר של מיטרני ועמיתיה מ-1995 יש בישראל 29 מקרים חדשים של אנורקסיה לכל 100,000 נערות בגיל 12-18 כל שנה, וזה מוביל אותנו לבערך 0.5% חולות בסך הכל בקבוצת הגיל הנ"ל. דו"ח שהוגש לועדה לזכויות הילד של הכנסת ב-2004 (קישור לקובץ pdf) נוקב בשכיחות של 1%, בהתחשב בזמן שעבר מאז המחקר של מיטרני, ובהנחה ששיעור הסובלים מהפרעות אכילה שונות בישראל עלה באופן דומה לעלייתו בארצות מערביות אחרות. לכן אשתמש בחישובים שאציג מייד בערך של 1%.

ומכיוון שכאמור לפיו 96% מהנערות הישראליות החולות באנורקסיה הן צמחוניות, הרי ש-0.96% (96% מ-1) מהנערות הינן צמחוניות וגם חולות באנורקסיה.

בואו נשרטט לנו טבלה קטנה. שלושת נתוני הבסיס מסומנים באדום (כמו בטקסט). שאר הנתונים נקבעים על ידי נתוני הבסיס:

בעזרת הטבלה אפשר לחשב הסתברויות מותנות:

מה ההסתברות כי נערה צמחונית חולה באנורקסיה? 10% מהנערות הינן צמחוניות, 0.96% הינן גם צמחוניות וגם חולות באנורקסיה, ולכן התשובה היא 0.96 חלקי 10, כלומר 0.096.

מה ההסתברות כי נערה שאינה צמחונית חולה באנורקסיה? 90% מהנערות אינן צמחוניות, 0.04% אינן צמחוניות וגם חולות באנורקסיה, ולכן התשובה היא 0.04 חלקי 90, כלומר 0.000444.

ההסתברות כי נערה צמחונית חולה באנורקסיה גבוהה פי 216 מההסתברות כי נערה שאינה צמחונית חולה באנורקסיה. בשפת הסטטיסטיקה והאפידמיולוגיה אומרים כי הסיכון היחסי לאנורקסיה המקושר לצמחונות הוא 216. זה מראה קשר חזק מאוד בין שתי התופעות, וזה כבר יותר מסתם מתאם.

מדד מקובל יותר לחוזק הקשר הוא ה-Odds Ratio (אין לי מושג איך לתרגם זאת לעברית. Odds הוא יחס הסתברויות, ולכן Odds Ratio הוא יחס של יחסי הסתברויות). החישוב הוא כדלקמן:

בקרב הצמחוניות, הסיכוי לחלות באנורקסיה הוא 0.96/10 כלומר 0.096 והסיכוי לא לחלות הוא לכן 0.904. היחס בין הסיכוי לחלות לבין הסיכוי לא לחלות, ה-Odds, הוא לכן 0.096 חלקי 0.904, כלומר 0.1062.

חישוב דומה מראה כי היחס בין הסיכוי לחלות באנורקסיה לבין הסיכוי לא לחלות בקרב הלא הצמחוניות הוא 0.000445.

ה-Odds Ratio, היחס בין  0.1062 ל-0.000445 שווה לכן ל-238.8 ומשמעותו כי הסיכון לאנורקסיה בקרב נערות צמחוניות גדול כמעט פי 239 מהסיכון בקרב נערות לא צמחוניות.

זה מספר עצום. לשם השוואה, תרופה בה ה-Odds Ratio להתרחשות אירוע קליני של מחלת הטרשת הנפוצה קרוב ל-2 (הסיכון ללא טיפול גדול פי  קצת פחות מ-2 מהסיכון תחת טיפול תרופתי) נמכרת במיליארדי דולרים כל שנה.

מסקנות

האם צמחונות גורמת לאנורקסיה? ודאי שלא. הרי יש נערות צמחוניות רבות (בערך 9 מתוך כל 10) שאינן חולות באנורקסיה.

האם יש מנגנון סיבתי המסביר כיצד אנורקסיה יכולה להתפתח מצמחונות? בהחלט כן.

האם הסיכון לחלות באנורקסיה גבוה באופן משמעותי עבור נערות צמחוניות? בהחלט כן. גבוה מאוד, אפילו. צמחונות היא גורם סיכון לאנורקסיה.

מכאן שאמנם אורח חיים צמחוני לכשעצמו לא בהכרח גורם לאנורקסיה, אך בשילוב עם גורמי סיכון נוספים המחלה עלולה להתפתח.

האם הורים לבת עשרה שהחליטה להיות צמחונית צריכים להיכנס לפאניקה? בהחלט לא, אבל הם צריכים להיות קשובים לביתם, למצוקות אפשריות אותן היא חווה, להיות עם אצבע על הדופק, ולוודא שאין סימנים אחרים המעידים על התפתחות מחלה קשה זו. המלצות אלה נכונות כמובן תמיד, לכל הורה, וכמובן גם להורים לבנים, וגם אם הבן או הבת אינם צמחונים.

האם צמחונות לכשעצמה היא דבר רע? אני לא חושב שמישהו העלה את הטענה הזו ברצינות. אני בודאי לא טוען זאת (אם כי איני צמחוני).

רק בריאות.

הערה (4.3.2019): הפוסט נסגר לתגובות עקב תגובות ספאם רבות לפוסט הספציפי הזה. אם ברצונכם להגיב, אנא שלחו אליי את תגובתכם למייל שלי שנמצא בדף יצירת קשר.

מיהו המדען (או מדענית) המשפיע ביותר במאה ה-20? שאלתי שאלה זו את עוקביי בטוויטר וגם בפייסבוק. קיבלתי שפע של תשובות: זיגמונד פרויד, מילטון פרידמן, רוברט אופנהיימר, אלכסנדר פלמינג, ורנר פון בראון, "ההוא שהמציא את הטרנזיסטור" (מקובל לייחס את ההמצאה לשלושת הפיזיקאים שבשנת 1956 זכו במשותף בפרס נובל לפיזיקה על תרומתם לפיתוחו: ויליאם שוקלי, וולטר בראטיין וג'ון ברדין), מי שפיתח את הגלולה נגד הריון (הערה: אין אדם יחיד שניתן לייחס לו המצאה זו, אך מקובל כי האב ה"רשמי" של הגלולה הוא גרגורי פינקוס, שעמד בראש צוות שכלל גם את פרנק קולטון, מין צ'ה צ'אנג ואחרים), נורמן בורלוג, אלברט איינשטיין, אלן טיורינג, ריצ'ארד פיינמן, וייתכן שהיו עוד תשובות שאבדו בנשיה וגוגל לא הצליח לדלות, עם המשיבים הסליחה.

אני מוכרח לומר שלא הופתעתי מהתשובות (פרט להעלאת שמו של פרויד,  ואולי מאזכור שמו של מילטון פרידמן, שאותו אני לא נוטה לסווג כמדען – וראו את מה שכתבתי עליו לאחר מותו, הלינק למעלה). אפשר לזהות כאן ארבעה תחומים עיקריים בהם בלטו ודרכם השפיעו האנשים המכובדים שצויינו למעלה (וחלק גדול מהמוזכרים משתייכים ליותר מתחום אחד): אלקטרוניקה, מלחמת העולם השניה, רפואה/מדעי החיים, ומדעי המחשב. הקוראים מוזמנים לדון בתשובות שהועלו, בחלוקה הגסה שלי לתחומים, ולהעלות שמות אחרים.

הנסיון לקבוע מיהו המדען "המשפיע ביותר" נדון כמובן לכשלון מיידי, כיוון שלא ניתן לכמת את מידת ההשפעה. האם השפעתם של איינשטיין וטיורינג על מהלך מלחמת העולם השניה רבה או פחותה מהשפעתם על התפתחות עידן המידע? מה יותר חשוב: הטרנזיסטור או האנטיביוטיקה? התשובות לשאלות כאלה יהיו יותר מטופשות מהשאלות עצמן.

הנה שאלה אחרת, טובה יותר: לא שכחנו מישהו? סביר להניח ששכחנו עוד רבים וטובים. ועוד שאלה שאולי תרצו לשאול אותי: מי יופיע ברשימה שלך, יוסי? ובכן, בעיניי, רוב השמות שהוזכרו קודם ראויים להכלל בכל רשימה של "מדענים משפיעים", אבל ברצוני להציע עוד שם אחד שלא הוזכר עד כה: רונלד א. פישר.

כן. הוא כבר הופיע ברשימת 15 הסטטיסטיקאים הגדולים שערכתי, במקום הראשון. אבל הוא היה רק סטטיסטיקאי, לא? טוב, גם גנטיקאי (הביולוג הגדול ביותר מאז דרווין – טוען ריצ'ארד דוקינס). את סיפורו, סיפור הליידי הטועמת תה סיפרתי לא מזמן ב-"סיפור נובה – ערב סיפורי מדע ומדענים". אמרתי בפני עדים, ואף כתבתי זאת בבלוג זה ממש כי הוא "אחד המדענים המשפיעים ביותר של המאה ה-20".

פישר הניח את היסודות (ובנה חלק ניכר מהקומות הראשונות) של התיאוריה של תכנון ניסויים מבוקרים. כל ניסוי מדעי הנערך כיום חייב לכלול את "השילוש הקדוש" – שלושת תנאי היסוד שהציב פישר להבטחת תקפות הניסוי ותוצאותיו: רנדומיזציה, בקרה, סמיות.

פישר המציא את הכלי העיקרי (ובמשך שנים רבות – הבלעדי) להערכת כמותית של משקל העדויות המתקבלות בניסוי: ה-p-value. פתחו כל מאמר מדעי בו מתואר ניתוח כמותי של נתונים. ה-p-value יופיעו שם, וערכי p קטנים מ-0.05 יזכו להתייחסות מיוחדת, שכן הם מעידים על תוצאות מובהקות. הערך הקריטי 0.05 מקורו גם הוא בהערכה של פישר כי מדובר בערך מתקבל על הדעת, אף כי פישר עצמו ידע היטב כי אין לכך כל הצדקה תיאורטית.

ופישר גם אחראי לפיתוח ושיפור של שיטות סטטיסטיות רבות לניתוח נתונים כמותיים, ובראשן ניתוח השונות ("אנובה"). למה לדעתכם סטטיסטי המבחן של ה-ANOVA מסומן באות F?

לו היו כותבי המאמרים המדעיים מקפידים על הפניה למקורות, פישר היה כנראה המדען המצוטט ביותר (וזהו עוד מדד מקובל לחשיבותה של עבודה מדעית): יש לצטט את עבודתו בכל מאמר מדעי המתאר ניסוי מבוקר, משתמש ב-p-value להערכת התוצאות, ובודאי אם נעשה שימוש בניתוח שונות, או במבחן המדוייק של פישר, או באחת מהשיטות הסטטיסטיות הרבות האחרות שפיתח ושיפר. מדוע עבודות אלה אינן מצוטטות? כי הן הפכו ל-"מובנות מאליהן", כאילו ניתנו למשה בסיני, ולא היא.

עבודתו של פישר השפיע על כל המחקר המדעי מימיו והלאה. המדע במאה העשרים לאחר פישר אינו כשהיה לפניו, ולכן פישר הוא ללא ספק אחד המדענים המשפיעים ביותר של המאה ה-20.

מוקירי זכרי, קרובי משפחתי ועוקביי בטוויטר יודעים כי מזה כשבוע אני מסתובב בעולם (שורות אלה נכתבות בניו-יורק, כאשר בעוד שעתיים אני יוצא לנמל התעופה בדרכי הבייתה). מטרת שיטוטיי בעולם: השתתפות בשתי פגישות מומחים שעסקו בנושא הפרמקוגנטיקה של טיפול בטרשת נפוצה. כן.

בשנים האחרונות חלק ניכר מזמני מושקע בפרוייקט הפרמקוגנטיקה של טיפול בטרשת נפוצה. מקום העבודה שלי הוא היצרן של הטיפול הנפוץ בעולם לטרשת נפוצה, ואני חלק מצוות המנסה לגלות האם ניתן לאפיין את החולים המגיבים לטיפול זה (כי לא כולם מגיבים) באופן גנטי. או, בשפה של עיתונים יומיים נפוצים – האם יש גן האחראי לתגובה לטרשת נפוצה. מאחר וקיימנו שתי פגישות מומחים השבוע, אתם יכולים להבין כי גילינו תגליות משמעותיות ואנו קרובים מאוד למתן תשובה חיובית לשאלה שנשאלה לפני כמה שנים – האם יש בסיס גנטי לתגובה לטיפול בקופקסון.

איך מגיעים לתשובה הזו? ומה תפקיד הסטטיסטיקה בתהליך? על כך, ועל כמה דברים נוספים הקשורים לנושא, שוחחתי לפני זמן לא רב עם דפנה שיזף, העורכת ומגישה את פודקאסט "הכוורת – רדיו רעיונות". אני מזמין אתכם להקשיב לשיחתנו באתר הכוורת, ולאחר מכן תוכלו גם להאזין לשאר התכניות בפודקאסט המרתק הזה. תיהנו.

בארץ משתוללת פרשת גלנט, מצרים על סף מהפכה, ואני כאן, כותב לכם על הומיאופתיה, כי גם זה חשוב.

כתבתי כאן על נושא ההומיאופתיה פעמים רבות. בקצרה – הומיאופתיה היא פסוודו-מדע. טכניקה המתיימרת לרפא חוליים, על ידי מתן מים לחולים. המים עוברים כביכול "תהליך עיבוד" שאמור להעניק להם "תכונות ריפוי", אך כל מחקר רציני שנערך בנושא הראה כי התיאוריה ההומאופתית לא מחזיקה מים, תרתי משמע. אסתפק כאן רק בהפניה אחת, לכתב העת החשוב ביותר בעולם בתחום הרפואה, ה-Lancet, שקבע מפורשות כי להומיאופתיה אין כל אפקט מעבר לאפקט הפלסבו.

והכן, מה רע בכך? אז חולה בא להומיאופת, שותה קצת מים או לוקח גלולת סוכר, ונהנה מאפקט פלסבו. לא מועיל, לא מזיק?

האמת המרה היא שההומיאופתיה טומנת בחובה נזקים ממשיים. כבר כתבתי על כך ברשימתי "מבט אל ההומיאופתיה". גם סיימון סינג ואדזרד ארנסט כתבו על נזקי ההומיאופתיה בספרם "ריפוי או פיתוי". הלינק יוליך אתכם אל קטע מהספר הדן בנזקי ההומיאופתיה.

חולים שפונים לטיפול הומיאופתי דוחים בכך טיפול רפואי מבוסס או מועיל, או אפילו מוותרים עליו. אסתפק רק בתיאור מקרה אחד, ממש מהשבוע האחרון.

רק לפני מספר ימים הופיעה הודעה בפורום ההומיאופתיה בתפוז, ובה מבקשת אם עצה לטיפול בביתה בת השלוש, הסובלת מדלקת אזניים המלווה בכאבים וחום גבוה מזה שלושה ימים. רופאת הילדים הורתה על טיפול באנטיביוטיקה, אך האם "חיכתה", וביום השלישי, אחרי שמצב הילדה לא השתפר, פנתה להומיאופת, שהורה על טיפול הומיאופתי כלשהו. האם ביקשה דעה נוספת בפורום. ההומיאופתים היו חד משמעיים – יש לתת לילדה את הרמדי ההומיאופתי ומייד. כתב ההומיאופת אבישי קמינר: "קיבלת רמדי מההומאופתית שמטפלת בבתך למה לא לתת לה את הרמדי?  למה לחכות? הילדה סובלת, לא חבל?". הוא לא המליץ לה לנסות את הטיפול האנטיביוטי שרשמה רופאת הילדים. נעמהמה, דמות מוכרת בפורום זה ובקומונה "בין ניו-אייג' למדע" המליצה "ליצור קשר במיידי עם ההומאופתית המטפלת ולשאול אותה בדיוק מה לעשות". ליצור קשר "במיידי" עם רופאת הילדים? חלילה. נועה שגיא, מנהלת הפורום, יעצה "לתת טיפול הומיאופתי מיד ולא לחכות". ולמקרה שחלילה תחליט האם המודאגת לטפל בביתה באנטיביוטיקה, מדגישה שגיא כי "גם אם החלטת לתת אנטיביוטיקה, פני להומיאופתית שלכם והיא תתאים טיפול לאחרי הדלקת כדי למנוע את הישנותה".

צריך לעשות משהו, ואני וחבריי לקהילה הספקנית נעשה משהו.

אנו נצא למחות נגד הלגיטימציה שנותנות קופות החולים ורשתות הפארם לטיפולים ההומאופתיים חסרי הערך, ונקרא לציבור הרחב לבחון בשיקול דעת את התועלת והנזק הפוטנציאליים הטמונים בטיפול הומיאופתי לפני ההחלטה לפנות לטיפול כזה.

לא נהיה לבד. יחד עימנו ימחו אלפי אנשים בעשרות מדינות, במסגרת אירוע 10:23, אירוע מחאה גלובלי נגד ההומיאופתיה ונזקיה. אני גאה להיות חלק מהמחאה הזו. אשמח אם תצטרפו אליי,ביום שישי הקרוב, ה-4.2.2011, בשעה 10:23, בכיכר דיזנגוף בתל-אביב.

אתמול, 19.10.2010, התקיימו שתי הרצאות בבית אריאלה בתל אביב.

בהרצאה הראשונה היו שני דוברים, אדזארד ארנסט וסימון סינג, מחברי הספר "ריפוי או פיתוי". ארנסט דיבר על הרפואה האלטרנטיבית, הגדרתה הבעייתית, ותיאר סיבות אפשריות להווצרות הרושם כי טיפולים לא יעילים נראים כאילו הם עובדים. בהמשך הוא דיבר על הדרכים לבחון שיטות ריפוי אלטרנטיביות ואת יעילותן (ניסויים קליניים), על הסכנות שבטיפול על ידי פלסבו/שיטות לא יעילות, ועל ההשלכות החברתיות/כלכליות של שימוש בשיטות כאלה.

סינג דיבר על תהליך כתיבת הספר, על עקרונות ההומיאופתיה והבעייתיות שלהם, על הגישה המדעית לבחינת טענות, וגם על תביעת הדיבה שהוגשה נגדו על ידי ארגון הכירופרקטים בבריטניה, בה זכה לאחר הליך משפטי ארוך ויקר.

הקלטת ההרצאה של סינג וארנס על הספר "ריפוי או פיתוי"

בהרצאה השניה דיבר סינג על שלושת ספריו הקודמים: "המשפט האחרון של פרמה", "סודות ההצפנה", ו-"המפץ הגדול". הוא דיבר על המוטיבציה שלו לכתוב את הספרים האלה, ועל הסיפורים שמאחורי הספרים. בהרצאה שולבו קליפים מתוך הסרט על המשפט האחרון של פרמה שסינג הפיק עבור ה-BBC. בנוסף, הוכיח סינג מתמטית כי הטלטאביז הם התגלמות הרוע.

הקלטת ההרצאה של סינג על שלושת ספריו הראשונים (דברי פתיחה: אבשלום אליצור)