נסיכת המדעים

לכבוד שבוע המודעות העולמי להומיאופתיה שיתקיים בתאריכים 10-16 לאפריל, 2010, אני שמח להגיש לקוראיי הנאמנים מבחר לינקים לרשימות שלי ושל אחרים בנושא החשוב הזה.

לינקים לרשימות שפורסמו כאן בעבר

• מבט אל ההומיאופתיה: במאמר זה סקרתי את שיטת הטיפול ההומיאופתית וההנחות העומדות בבסיסה. בהמשך בחנתי את ההומיאופתיה באמות המידה המקובלות של הרפואה המדעית – היא הרפואה מבוססת הראיות (Evidence based medicine): יעילות קלינית (efficacy) ובטיחות השימוש  (safety). כמו כן סקרתי את ההיבטים המדעיים של התיאוריה ההומיאופתית והסברים אלטרנטיביים לפעולת התכשירים הומיאופתיים, התייחסתי למספר היבטים אתיים הקשורים בשיטת טיפול זו, ונתתי מענה לכמה טיעונים נפוצים התומכים בהומיאופתיה כאמצעי טיפולי לגיטימי.
• סיכום הדיון על ההומיאופתיה: סיכום ההתרשמות הסובייקטיבית שלי מגל התגובות לרשימתי "מבט אל ההומיאופתיה", לרשימה נוספת שכתבתי בה הזכרתי מאמר שפרסם ד"ר בני מוזס ב"הארץ" (לינק בהמשך), ודיונים נוספים ברשת שנערכו בנושא. התייחסתי בעיקר לביטויי האמונה והדיסוננס שבין מדע ואמונה המופיעים בטיעוניהם של תומכי ההומיאופתיה.
• מאמר ב-Lancet על ההומיאופתיה: לינק למאמר שהופיע בכתב העת Lancet בו נמסר כי מחקר קליני מבוקר הראה כי ההשפעה של תכשירים הומיאופתיים אינו שונה מהשפעה של אי טיפול (כלומר – טיפול על ידי פלסבו). המאמר עצמו פתוח רק למנויי כתב העת. עיקרי המאמר הובאו בידיעה ב-  Ynet   (לינק בהמשך).  מעניין לקרוא את התגובות לרשימה הזו, אם כי הטיעונים הבסיסיים הם אותם טיעונים שהופיעו בתגובות לרשימות קודמות.

לינקים חיצוניים

• אשליית הרפואה האלטרנטיווית –מאת ד"ר בני מוזס: הפופולריות הגואה של הרפואה האלטרנטיווית גובה מחיר בבריאותם של מטופלים רבים. משיקולים כלכליים קצרי טווח מעדיף הממסד הרפואי לאמץ את הרפואה האלטרנטיווית ללב הקונסנזוס. הוא מעמיד אותה במבחנים מדעיים מופרכים. אך תוצאותיהם מכרסמות דווקא באמינות הרפואה המדעית
• עכשיו זה מדעי: הומיאופתיה אינה משפיעה על הגוף: סקירת המאמר שהופיע ב-Lancet שקבע כי הומיאופתיה אינה יעילה יותר מפלסבו. הקביעה "עכשיו זה מדעי", דרך אגב, היא של עורכי וויינט. לא היה צורך במאמר בלנצט לצורך הזה. חובת ההוכחה היא על בעלי התיאוריה, וההומיאופתים מעולם לא סיפקו עדויות מדעיות התומכות בתיאוריה שלהם, או הצהירו אלו עדויות יגרמו להפרכת התיאוריה שלהם. חלק מהם אף עושים זאת מתוך אידיאולוגיה.
• ירוק עוזר יותר מאדום: זוהי תגובתו של בן גולדאקר למאמר שפורסם ב-Lancet.
• ארגון הבריאות העולמי מזהיר מפני טיפולים הומיאופתיים:ראשי המחלקות לטיפול באיידס, שחפת ומלריה, בארגון קראו לאמץ טיפולים מבוססי מחקר, ולזנוח טיפולים שאין להם ראיות מדעיות
• הבלוף ששמו: "רפואה אלטרנטיבית": רשימה מאת חגי גלבוע באתר "צופר
• "הומאופתיה, רפואה או אשליה? הפולמוס הבריטי מגיע לישראל עם ספר חדש: סקירת ספרם של סיימון סינג ואדוארד ארנסט, "ריפוי או פיתוי", העוסק ברפואה אלטרנטיבית וחלק ניכר ממנו מוקדש להומיאופתיה, מאת שאול אדר
• עיוותים, טעויות ואי הבנה? ד"ר בועז רון, רופא והומאופת (זה צירוף אוקימורוני משהו), מערער על הטענה כי המחקר המדעי הוא הכלי הבלעדי לקבוע מה אמת ומה לא. טיעונים מעגליים נפלאים, יחד עם כל הכשלים הלוגיים הרגילים.
• כוסות רוח וצלצולים: גם אביה שטויר סוקרת את ספרו של סיימון סינג, וקולעת אל המטרה: "הרפואה המערבית, עם כל הצלחותיה המרשימות, עדיין לא רשמה ניצחון מלא במאבקה הנצחי של האנושות במחלות ובמוות, וכל עוד היא מותירה את הריק הזה לפנינו, יצמחו בו פתרונות-שווא כפטריות בצלחת פטרי.
• מדע וחיות אחרות – הבלוג של lotem82 – רשימה לכבוד שבוע המודעות להומיאופתיה. לוטם מעלה נקודה חשובה ומעניינת שנעלמה עד כה מעיני: עקרונות ההומאופתיה מציינים כי יש לטפל בסימפטומים ולא בגורם למחלה – לא רפואה מונעת כי אם מעלימת תסמינים. למעשה הנמן, ממציא ההומיאופתיה, התלונן על הרופאים והחוקרים ועל עיקשותם לברר את הגורם האמיתי למחלה. עבורו גישה זו נחשבה מיותרת.
• הומיאופת התחזה לרופא וכמעט גרם למותו של נער: הומיאופת מצפון הארץ התחזה לרופא ודרש מנער שחלה במחלה נדירה כי יפסיק מיידית את הטיפול התרופתי הקונבנציונאלי. כתוצאה מכך הידרדר מצבו של הנער עד לכדי סכנת חיים. פניות חוזרות ונשנות של הורי הנער להומיאופת, יוסף רווס, נענו בתשובה: "אנחנו בדרך הנכונה". לבסוף החליטו ההורים לקחת על דעת עצמם את בנם לבית-החולים – שם התברר כי מצבו קריטי.  בבית-משפט השלום בחיפה, הורשע ההומיאופת בהתחזות לרופא ובעיסוק רשלני ברפואה שלא כדין.
• הומיאופתיה בפעולה:

ביום חמישי האחרון הייתי בהרצאתו של מריו ליביו שנושאה היה כשם ספרו החדש: "האם אלוהים מתמטיקאי". לשמחתי הגעתי מוקדם מספיק כדי להכנס לאולם. אלה שהגיעו מאוחר מדי מצאו אולם מלא ונאלצו לצפות בהרצאה בשידור האינטרנט באולם סמוך. המעוניינים יכולים לצפות בהקלטת ההרצאה באתר יוטיוב.

ההרצאה הייתה בהחלט מעניינת, וליביו הוא בהחלט מרצה טוב. הוא הביא במשך כשעה את ה-highlights של ספרו האחרון. אני עדיין קורא את הספר, אולם לא נתקלתי בהרצאה כספוילרים של ממש. למי שעדיין לא שמע, הספר עוסק בעצם בשאלה הפילוסופית האם המתמטיקה היא תגלית או המצאה. ליביו סוקר בספרו (וסקר בהרצאתו) את הגישות הפילוסופיות שעסקו ועוסקות בשאלות האלה, תןך כדי שהוא שם על ציר הזמן את האירועים המדעיים ש השפיעו על הדיון הזה, ובינהם תצפיותיהם האסטרונומיות של קפלר וגליליאו, פיתוח החשבון הדיפרנציאלי והאינטגלי על ידי ניוטון ולייבניץ, הופעתן של הגיאומטריות הלא אויקלידיות, ומשפטי אי השלמות של גדל.

במקביל, הוא הראה כיצד המתמטיקה והמדע צועדים יד ביד, כאשר פיתוחים מתמטיים חדשים נמצאים מתאימים למוגלים מדעיים חדשים. כדוגמא מרכזית בהרצאתו הביא את תורת הקשרים, שאמנם המוטיבציה הראשונית לפיתוחה הייתה תיאוריית מבנה האטום של הלורד קלווין (אשר שרדה רק כעשרים שנה לפני שהופרכה), אך המחקר המתמטי של תורה זו נמשך, ובסופו של דבר נמצאה שימושית עבור תיאוריות מדעיות חדשות, ובהן תורת המיתרים וחקר מבנה ה-DNA.

הכל טוב ויפה ומרשים, עד שליביו הציג את השאלה הבאה: האין זה מפתיע/מדהים שתורה מתמטית שפותחה ללא כל יישום שהוא, כמו תורת הקשרים, נמצאת לפתע כמתאימה ביותר לתיאור תיאוריה פיזיקלית שכלל לא הייתה מוכרת עד לפני זמן לא רב, כמו תורת המיתרים? השאלה הייתה אמורה להיות שאלה רטורית, אבל לדעתי לפחות, התשובה לשאלה הזו ברורה לחלוטין. לא, זה לא מפתיע בכלל. זה אפילו היה צפוי. יש הרבה תיאוריות מדעיות, יש הרבה תורות מתמטיות, והסיכוי שעם הופעת תיאוריה מדעית חדשה יתברר כי כבר קיימת תורה מתמטית שיכולה להתאים לה, הוא לכן, לדעתי, לא מבוטל כלל וכלל. כבר הסברתי, ברשימה על הלוטו הבולגרי, כי אירוע שנראה בהסתכלות נקודתית כצירוף מקרים מדהים אינו כל כך נדיר, אם בוחנים את כל פוטנציאל צירופי המקרים.

בסיום ההרצאה, כאשר ניתנה לקהל האפשרות לשאול שאלות, הרמתי את ידי ושאלתי אל פרופ' ליביו בדיוק את השאלה הזו. התשובה הייתה מאכזבת (התשובה של ליביו לשאלתי נמצאת 1:04:50 שעות מתחילת הקלטת ההרצאה ביוטיוב). ליביו ענה לי כי אמנם "יש משהו" בדברי, אך מייד המשיך ושאל שאלה נוספת, שנראתה רטורית בעיניו שלפחות. איך אתה מסביר את העובדה שניוטון פיתח תיאוריה מדעית ומתמטית כה מדוייקת על הכבידה, וזאת בהסתמכות על תצפיותיו הלא מדוייקות של קפלר, שאל ליביו. והוסיף ושאל ליביו, האם אין זה מדהים כי התיאוריה של ניוטון, שנבנתה על בסיס התצפיות הלא מדוייקות של קפלר, נתנה תחזיות הרבה יותר מדוייקות? שאל ולא ענה, ואני נמנעתי מלהכנס לדיון איתו בנושא (אני מניח שהוא גם לא היה נותן לי).

אז הנה כאן תשובותיי לליביו. קודם כל, אני חושב שבדבריי יש יותר מ-"משהו". אנחנו חיים בעולם מסויים, ומושפעים ממנו. לכן, אין זה מפתיע כלל וכלל כי גם התיאוריות המדעיות שאנו מפתחים וגם התורות המתמטיות שאנו מפתחים מושפעות מהעולם הזה ומתארות אותו בעת ובעונה אחת. קשרים, למשל, קיימים במציאות. אז מדוע שמתממטיקאים לא יחקרו את תכונותיהם המתמטיות? ולמה בדיוק אנחנו צריכים להיות מופתעים שקשרים קיימים במציאות לא רק בשרוכי נעליים ובספינות מפרשים אלא גם במקומות נוספים, לא בהכרח מעשי ידי אדם? תורת הקשרים, חקר ה-DNA ותורת המיתרים היו על מסלול התנגשות. זה שאנחנו, בני האדם, לא ראינו את זה קורה, לא אומר שהיה כאן אירוע מדהים. ליביו עצמו הביא את דוגמת המדוזה: האם מדוזה תבונית שחיה בקרקעית האוקיינוס, וכל תחושותיה הן שינויי לחץ וטמפרטורה, תפתח מספרים טבעיים? מדוזה כזו תפתח מן הסתם מתמטיקה רציפה, ובמקביל תיאוריות מדעיות על העולם הרציף שהיא חווה. האם נופתע אם נגלה שהמתמטיקה הרציפה שהמדוזה הזו תפתח תהווה שפה מתאימה למדע שאותה מדוזה מפתחת?

השאלה שליביו הציב בפני כתשובה לשאלתי גם היא אינה רטורית בעיני. קודם כל, היא לא ממש עונה על השאלה ששאלתי. מעבר לכך, אני לא מופתע מהיכולת של ניוטון לעבד מידע לא מדוייק ולהפיק ממנו תיאוריה שתפיק אינפורמציה מדוייקת יותר. עשו זאת לפניו, עשו זאת אחריו, ויעשו זאת שוב ושוב בעתיד. דוגמא קלאסית, שליביו לא התייחס אליה בספרו: גאוס השתמש במידע חלקי ביותר על מסלולו של האסטרואיד צרס כדי לחשב במדוייק את מסלולו. אני מעריך מאוד (איך לא) את היכולות של ניוטון וגאוס. מופתע? לא בטוח. זו מהות המדע: הרחבת הידע. אפילו העובדה שמדובר בשני ענקים אינה מטה את הכף לצידו של ליביו. הפיתוחים המתמטיים פורצי הדרך שלהם פותחו כמעט במקביל על ידי מתמטיקאים נוספים (ע"ע לייבניץ, לזנדר, לשתי הדוגמאות האלה). לו לא היו לנו ניוטון וגאוס, עדיין היו לנו החשבון הדיפרנציאלי והאינטגרלי ושיטת הריבועים הפחותים. אני בטוח שרוב הקוראים יוכלו להביא שפע של דוגמאות נוספות.

ואסיים בדעתי האישית (ללא נימוק, איני רואה טעם לחזור על הנימוקים בעד גישה זו שמתוארים היטב בספרו של ליביו, לצד נימוקי הנגד). אני חושב מהמתמטיקה היא פרי המצאתו של האדם. אמנם נחמד לחשוב על המתמטיקה כספר שכתב אלוהים, ואנו מגלים מתוכו דף אחר דף, כפי שתיאר זאת פול ארדש. אבל אני מתחבר יותר לאמירתו של דויד הילברט על תורת הקבוצות: "איש לא יגרש אותנו מגן העדן שקנטור ברא עבורנו".

לא ברור.

מתברר שבתאילנד נערך לאחרונה ניסוי קליני שנועד לבדוק את יעילותו של חיסון אפשרי נגד איידס. לי נודע כל הסיפור מהניוזלטר המצויין "Chance News" (זה כבר בכלל אתר ויקי), שהביא שני אייטמים בנושא בגליון האחרון שלו (הנה הראשון והנה השני). צ'אנס ניוז דיווח על ידיעה בוול סטריט ג'ורנל, וידיעה בסיינס מגזין. כמו כן מצאתי  ראיון עם פרופ' ויקטור דה-גרוטולה, יו"ר המחלקה לביוסטטיסטיקה בביה"ס לבריאות הציבור באוניברסיטת הארוורד. הראיון נערך בעקבות הפרסום על תוצאות הניסוי הנ"ל, ועסק בעיקר במושג ה-p-value ומשמעותו – נושא שאדון בו ברשימה אחרת בעתיד. ברשימה הזו אתרכז בניסוי הקליני ומשמעות התוצאות.

נתחיל בתיאור הניסוי. תכנון הניסוי הוא קלאסי: המשתתפים בניסוי מחולקים באופן אקראי לשתי קבוצות. קבוצה אחת מקבלת את החיסון הנסיוני. לחברי הקבוצה השניה מוזרק חיסון דמה – מי מלח. כעבור 3 שנים, בודקים לכמה מהמשתתפים בכל קבוצה יש תוצאה חיובית בבדיקת HIV.  מדובר בניסוי גדול למדי (לפחות במושגים שלי) – סה"כ השתתפו בו כ-16,000 איש, כולם בתאילנד. עם זאת, איני יודע מה גודל המדגם הדרוש לניסוי כזה, כיוון שאיני יודע מהו שיעור ההדבקות באיידס בתאילנד. עם זאת אציין כי בניסוי הקליני שבדק את החיסון של סאלק נגד מחלת הפוליו, שנערך בארה"ב ב-1954, היו כ-400,000 משתתפים (את הפרט הזה מצאתי בעותק הישן שלי של ספרו של להמן, אני מניח שניתן למצוא אותם אי-שם ברשת).

והנה התוצאות שפורסמו: מבין 8197 מתנדבים שקיבלו את החיסון הנסיוני, 51 בכל זאת הראו תוצאה חיובית בבדיקת HIV, כלומר כ-0.6%. לעומת זאת, מבין 8198 מתנדבים שקיבלו את חיסון הדמה, 74 הראו תוצאה חיובית בבדיקת HIV, כ-0.9%. מכאן, שהחיסון הנסיוני הקטין את שיעור ההדבקות בכשליש. האם זו תוצאה משמעותית מבחינה קלינית? האם ייתכן כי רק במקרה התקבלה תוצאה כזו, ואין קשר בין הטיפול שקיבלו החולים (חיסון נסיוני או פלסבו) לבין ההדבקות או אי-הדבקות באיידס?

לשם כך נערך מבחן סטטיסטי, ובסיינס מגזין (וגם בוול סטריט ג'ורנל) פורסמה השורה התחתונה שלו: p=0.039. ה-p (הידוע גם בשם p-value) הוא ההסתברות כי בניסוי דומה יתקבלו תוצאות "משכנעות" יותר אם החיסון לא יעיל במניעת ההדבקות*. מכיוון שמקובל לראות בערכי p  הנמוכים מ-0.05 ערכים מובהקים סטטיסטית, הרי שהשורה התחתונה אומרת כי התוצאה שהתקבלה מובהקת סטטיסטית, והניסוי מספק עדות ליעילותו של החיסון הנסיוני. הסטטיסטיקאי פול אלפר, שכתב את הידיעה בצ'אנס ניוז, חישב אמנם כי ערך ה-p, על פי מבחן פישר, הוא דווקא 0.048 (לפי החישוב שלי, הערך 0.039 התקבל ממבחן חי-בריבוע, וערכתי את דף הויקי בצ'אנס ניוז בהתאם – אני אחראי לפלט תכנת SAS המופיע שם, ועוד), אבל גם ערך זה נמוך ממספר הקסם 0.05, כלומר גם לפי אלפר התוצאות מובהקות סטטיסטית.

הבעיה היא שאי אפשר לרוץ ל-FDA רק עם p-value. יש צורך בניתוחים נוספים.

הנתונים שהובאו עד כה מכונים בז'ארגון המקצועי "נתוני ITT". ITT פירושו "Intent To Treat". נתונים אלה כוללים את התוצאות של כל המתנדבים שנכללו בניסוי, כולל אלה שלא עמדו בכל התנאים של הניסוי (למשל, לא קיבלו את כל הזריקות שהיו אמורים לקבל, לא הופיעו לחלק מבדיקות המעקב, נטלו תרופות אסורות במהלך הניסוי, וכדומה). אם "זורקים" את הנתונים של המתנדבים האלה מהאנליזה, נשארים רק  המתונים של החולים שעמדו בכל התנאים של פרוטוקול הניסוי – "נתוני PP" (כאשר PP פירושו Per Protocol). בעוד שבנתוני ה-ITT היו בסך הכל 125 זיהומי HIV (51+74), הרי שבקרב המתנדבים שעמדו בתנאי הפרוטוקול (כלומר בנתוני ה-PP) היו 86 זיהומים בלבד. בשאלות לדיון פול אלפר טען (בשאלה לדיון מספר 1) כי ניתן לבצע חישוב לאחור (reverse engineering) ולמצוא כי בקבוצת הניסוי היו 36 זיהומים ובקבוצת הפלסבו היו 50 זיהומים, אך הוא הניח (מבלי לציין במפורש, אני ערכתי את השאלה לדיון) כי בשתי קבוצות הטיפול היה אותו מספר של חולים גם בנתוני ה-PP. אולם, במקרה כזה ה- p-valueשמתקבל הוא 0.13 ולא 0.16. לכן, המסקנה היא כי באוכלוסיית ה-PP לא היו גדלי הקבוצות שווים.

העובדה כי תוצאות ה-PP אינן מובהקות סטטיסטית לא צריכה להטריד. התוצאות הקובעות הן תוצאות ה-ITT, ותוצאות ה-PP רק צריכות להראות אפקט דומה לזה שנצפה בנתוני ה-ITT. השאלה המעניינת היא האם אפקט של 26% הוא מספיק "דומה" לאפקט של 31.2%. (למה תוצאות ה-ITT הן הקובעות ולא תוצאות ה-PP? שאלה מצוינת. התשובה אולי תבוא ברשימה אחרת אי שם בעתיד).

מה כן צריך להטריד בתוצאות הניסוי הזה? הפרטים שלא פורסמו, מן הסתם. למשל: אנו יודעים כי המתנדבים שלא עמדו בתנאי פרוטוקול הניסוי לא התחלקו שווה בשווה בין הקבוצות. כמה מתנדבים בכלל לא עמדו בתנאי הפרוטוקול? מדוע? מה הייתה החלוקה בין הקבוצות? מה גרם לחלוקה הלא שווה? האם היו תופעות לוואי משמעותיות בקרב המתנדבים שקיבלו את החיסון הנסיוני? האם שיעור תופעות הלוואי בקבוצת הניסוי גבוה משמעותית משיעורן בקבוצת הפלסבו? ניתוח של תופעות הלוואי יאפשר לקבוע האם התועלת שבחיסון הנסיוני עולה על הנזק האפשרי שהוא עלול לגרום.

וכמובן, השאלה שיש לשאול בכל מחקר מדעי: האם תוצאת הניסוי הזה ניתנת לשחזור? כדי לענות על כך, יש צורך לערוך ניסוי קליני נוסף. זוהי דרישה בסיסית של ה-FDA מכל חברת תרופות המבקשת לאשר טיפול רפואי חדש.

אני לא יודע את התשובות לכל השאלות האלה. לכן, אני לא יכול לקבוע האם התוצאות שפורסמו נותנות תקווה כי בעתיד הקרוב יהיה חיסון נגד נגיף ה-HIV. כתבתי את הרשימה הזו בחשש מה. ייתכן מאוד שמתנגדי החיסונים למיניהם ינסו לאמץ  את הדברים שכתבתי כ"הוכחה" לאי-יעילות החיסונים, אינטרסים של חברות התרופות וכל הבלה בלה הרגיל.  כדי להסיר ספק, אני מדגיש כאן כי זו לא כוונתי. לשאלות שנשארו פתוחות בעקבות הקריאה של הידיעה הראשונית אודות תוצאות הניסוי הזה יש תשובות, ואני בטוח כי אם התוצאות יוגשו ל-FDA כדי לרשום את החיסון, הן יישאלו וייענו (ה-FDA ישאל את עורכי הניסוי עוד הרבה שאלות קשות אחרות, תאמינו לי).

* הוול סטריט ג'ורנל ציין כי ה-p-value הוא "ההסתברות כי התוצאה התקבלה במקרה" ("Probability that the result is due to chance "). זה לא נכון. אני מתכוון להסביר את הנושא ברשימה בעתיד הקרוב.

(ואל הסרטון הזה הגעתי דרך החתולה של שרדינגר)

ברכות לפרופ' עדה יונת שזכתה זה עתה בפרס נובל לכימיה.

מי שעוקב אחרי בטוויטר כבר ראה את ההפניות שלי לסדרה של שלושה פוסטים בבלוג של רועי צזנה שעסקו בסוגיית הניסויים בבעלי החיים. לטובת המעטים מבינכם שעדיין לא עוקבים אחרי (סתם…) הנה סקירה קצרה של שלושה פוסטים אלה, שצזנה כתב בעקבות קורס בנושא שלקח במסגרת לימודיו בטכניון.

בפוסט הראשון שפרסם מסכם צזנה את הרצאתו של ד"ר ירון בר-אל, סגן מנהל המרכז הרפואי רמב"ם וכירורג לב במקצועו, שניסה לסקור על קצה המזלג את ההיסטוריה של הפילוסופיה הנוגעת לזכויות בעלי החיים. בין היתר מובאות שם דעתם של (מחבר/י) התנ"ך,אריסטו, בודהה, הרמב"ם, תומאס אקווינס ודקארט. כל החבורה המכובדת הזו, פרט לבודהה, אגב, אינה שוללת קיום ניסויים בבעלי חיים.

בפוסט השני מביא צזנה את דעתם של הדוגלים ב"זכויות בעלי החיים", ובראשם פיטר סינגר וטום ריגן, ותוהה מה יהיו ההשלכות של אימוץ דעתם על חיינו אנו.

בפוסט האחרון בסדרה עונה צזנה לטיעון העיקרי של המתנגדים לניסויים בבעלי חיים, לפיו ניסויים כאלה ממילא אינם מביאים תועלת מדעית, באמצעות סקירה הסטורית של התפתחות מדעי החיים, החל מגילוי מחזור הדם, המשך בהמצאת החיסון הראשון (לאבעבועות שחורות) ואלה שבאו בעקבותיו, ועד לפיתוחם של מסתמי לב משוכללים. כמו כן  סוקר צזנה בקצרה אלטרנטיבות (לא מספקות, עדיין) לניסויים כאלה, מביא את הקריטריונים לפיהם מחליטים מתי ניסוי בבעלי חיים הוא נחוץ, ומתאר את מנגנוני האכיפה הקיימים כיום למניעת ניסויים לא נחוצים בבעלי חיים.

בהזדמנות זו אני מפנה את הקוראים גם לרשימה שפרסמתי בינואר 2008 שעסקה בשיקולים הסטטיסטיים בתכנון ניסויים בבעלי חיים, והתבססה על הרצאה שנתתי בפני ועדת האתיקה של הפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית.

רועי צזנה, בבלוג "מדע אחר" בתפוז, כתב אתמול "על חוסר-התועלת של הקיום, על המקור לדת ולמה השימפנזים חכמים יותר מבני-האדם". הוא מתאר חב"דניק שניסה לשכנע אותו להניח תפילין, ואת הדו-שיח ההזוי שהתפתח בינם.

וויינט מדווח היום כי ישראל מצטרפת לרשימת המדינות שמטילה סנקציות על סרבני החיסון,. במסגרת הכתבה מובאים דבריו של איש הייטק מסרב לחסן את ילדיו ומתנגד ליוזמה, שבוטלה בינתיים, לחייב את ההורים לחסן את ילדיהם לפני גיל הגן או בית הספר.

שני פריטי רשת לא קשורים, ובכל זאת, הדמיון בין טיעוני איש ההייטק וטיעוני החב"דניק גדול מכדי שיהיה אפשר להתעלם.

כפי שכתבתי בהקדמה לסדרת הרשימות הזו, הופתעתי לגלות כי יש מעט מאוד פרסומים בנושא זה. ברשימה זו אסקור את המעט שמצאתי. אם מי מהקוראים מכיר או נתקל בעוד פרסומים בנושא, אשמח לקבל הפניה.

המשך הרשימה עלול להיות סתום בעיני חלק מהקוראים. לא להבהל – אני אסביר את הכל ברשימות הבאות בסדרה.

בשנת 2000 פרסמו  Assmann, Pocock,  Enos ו- Kasten מאמר שכותרתו "Subgroup analysis and other (mis)uses of baseline data in clinical trials" בכתב העת היוקרתי The Lancet. הם בחנו 50 מאמרים שמציגים תוצאות מניסויים קליניים, ופורסמו בארבעה כתבי עת מובילים בתקופה של שלושה חודשים בשנת 1997., ובחנו את האופן בו הוצגו ונותחו נתוני הבסיס (baseline data) של הניסויים האלה., וכן את הדרך בו השתמשו בנתונים אלה לפילוח אוכלוסיית הניסוי (subgrouping). המסקנות של קסטן ועמיתיה עגומות: מחצית המחקרים השתמשו בשיטות סטטיסטיות"לא מתאימות"; שני שליש מהמחקרים דיווחו תוצאות לגבי תתי-אוכלוסיות, שוב ללא שימוש במבחנים סטטיסטיים מתאימים. הארבעה פרסמו גם סקירה טכנית יותר של ממצאיהם המיועדת לסטטיסטיקאים בכתב העת Statistics in Medicine בשנת 2002.

Zlowodzki, Jönsson, ו-  Bhandariפרסמו ב-2005 מאמר שכותרתו "Common Pitfalls in the Conduct of Clinical Research". הם מתייחסים שם למחלקה רחבה של מחקריים קליניים, ובפרט לניסויים קליניים מבוקרים. הכשלים האפשריים שהם מונים בניסוי קליני מבוקר הם: חוסר סמיות (lack of blinding), כשלים ברנדומיזציה, השמטת חולים שלא סיימו את הניסוי (dropouts) מניתוח הנתונים, עצמה סטטיסטית נמוכה עקב מדגם קטן מדי, והגדלת הטעות מהסוג הראשון עקב בדיקת השערות מרובות וניתוח משתנים מרובים.

Helberg פרסם ברשת מאמר שכותרתו "Pitfalls of Data Analysis", עם כותרת המשנה "How to Avoid Lies and Damned Lies". הלברג לא עוסק בניסויים קליניים אלא מתייחס לנושא באופן כללי. המאמר שלו מזכיר בסגנונו את הספר הקלאסי של דארל האף "How to lie with statistics", שגם נכלל ברשימת המקורות שלו. בין הכשלים שהוא מונה: הטיה עקב דגימה לא נכונה, חוסר תקפות של הנחות המודל הסטטיסטי, עצמה נמוכה, בדיקת השערות מרובות, טעויות מדידה. הוא מקדיש חלק שלם במאמר לכשלים בפירוש התוצאות של המחקר, ובפרט: ההבדל בין משמעות סטטיסטית למשמעות מעשית, אי התייחסות לדיוק התוצאות (הן במובן של precision  והן במובן של accuracy), והפרשנות של מתאם כסיבתיות. בנוסף, הוא מביא דוגמאות להצגות גרפיות מטעות.

Strasak, Zaman, Pfeiffer, Gobel ו- Ulmerפרסמו ב-2007 מאמר שכותרת ו"Statistical errors in medical research – a review of common pitfalls" (הקישור לקובץ pdf). בעבודתם הם סקרו עשרות מאמרים שפורסמו בכתבי עת שונים, וזיהו בסך הכל 47 סוגי כשלים שונים. הם מיינו את הכשלים לחמש קבוצות לפי שלבי המחקר הרפואי: תכנון המחקר, ניתוח הנתונים, תיעוד המחקר, הצגת הנתונים, ופירוש התוצאות (interpretation). החלוקה הראשונית שלהם משמשת כבסיס לסדרת הרשימות הזו.

Young התייחס ב-2007 לעבודה של Strasak ועמיתיו במאמר שכותרתו "Statistical errors in medical research – a chronic disease?" (קישור לקובץ pdf), והוסיף תובנות משלו, בעיקר לגבי שלב ניתוח הנתונים. הוא אמנם משבח את עבודתם, אך מסתייג מקביעתם כי "אין צורך לקרוא ספרי לימוד שלמים בנושא הסטטיסטיקה". הוא מציין, ובצדק, כי "קריאה של טקסטים בסטטיסטיקה  בהחלט שווה את המאמץ", וישנם ספרי לימוד שאינם כה קשים לקריאה.

הנושא של משמעות סטטיסטית מול משמעות קלינית הוא נושא כאוב למדי. לעיתים ניתן לגלות במחקר אפקט כלשהו מובהק סטטיסטית, אך האם יש לו גם משמעות מבחינה קלינית/רפואית? לא תמיד. בפגישת עבודה שהייתה לי ולעמיתיי לפני מספר חודשים עם פרופ טום פלמינג, מבכירי הסטטיסטיקאים של דורנו, הוא אמר (ציטוט חופשי מהזכרון): "מטרת הניסוי הקליני אינו השגת אפקט מובהק סטטיסטית, אלא השגת עדות סטטיסטית לאפקט משמעותי מבחינה קלינית". הדברים האלה ברורים לכל ביוסטטיסטיקאי, אך לא תמיד לחוקרים. לשמחתי, גיליתי מספר לא מועט של התייחסויות לנושא. פירוש מיידי של אפקט מובהק סטטיסטית כאפקט משמעותי מבחינה קלינית הוא לא רק כשל באינטרפרטציה. זה מעיד גם על כשל בשלב התכנון של הניסוי, וגם על כשל בניתוח של כלל הנתונים שהצטברו.  שני דיונים טובים בנושא ניתן למצוא במצגת של Pazdur מ-FDA (זמינה ברשת בלינק הזה), וגם במאמר שפרסם בכתב העת The Oncologist  איש FDA נוסף, Kane, ב-2008, שכותרתו "The Clinical Significance of Statistical Significance".

עוד  ראוי לציין בסקירה קצרה זו את השקפים מסדרת הרצאות בביוסטטיסטיקה לקהל הרחב שניתנו על ידי המרצים באוניברסיטת ג'ונס הופקינס, שכבר דיווחתי עליהם לפני מספר שבועות.

הרשימות הקודמות בסדרה

– כשלים סטטיסטיים אפשריים בניסויים קליניים – הקדמה

הנה סיבה מדוע כדאי לעקוב גם אחרי העיתונות המודפסת. ידיעה שהופיע בקצה מוסף הכלכלה של "ידיעות אחרונות" ביום הבחירות נשאה את הכותרת "המודעה התמוהה של חברת שחל" (לחצו על התמונה להצגה בגודל מלא).

הידיעה מספרת של מודעה שפרסמה החברה העוסקת בתחום הטלרפואה, ובה התגאתה החברה כי סיכויי של מנוייה לשרוד לאחר אירוע לב גדול פי 2.2 מהסיכוי של כלל האוכלוסיה. האותיות הקטנות שמודעה שלחו את המעוניינים למחקר המלא באתר האינטרנט של החברה.

כתבת ידיעות אחרונות, יהודית יהב, לא התעצלה ובדקה מה עומד מאחורי הנתון הזה. הנה ממצאיה:

א. מאחורי הפרסום עומד פרופ' אריה רוט, מנהל המחלקה לטיפול מרץ לב בבי"ח איכילוב, אך גם היועץ הרפואי של חברת שחל.

ב. המחקר בדק רק את מנויי חברת שחל, ולא מנויים של חברות מתחרות.

ג. מנויי שחל אינם בהכרח מדגם מייצג של האוכלוסיה – כך אמר לגב' יהב פרופ' מוטי רביד, מנהל בי"ח "מעייני הישועה". רביד הסביר מדוע מנויי חברת שחל שונים באופן מהותי מאלה שאינם מנויים, ולכן ההבדלים בינם ובין שאר האוכלוסיה לא בהכרח נובעים מעצם השירות של חברת שחל, וייתכנו גורמים נוספים המסבירים את ההבדלים.

יהודית יהב גם טרחה והביאה את תגובתו של פרופ' אבינועם רכס, יו"ר ועדת האתיקה של ההסתדרות הרפואית, שאינו רואה כל בעיה אתית בפרסום, וגם את תגובת חברת שחל, שכמובן אינה רואה שום בעיה.

אז קודם כל, באמת כל הכבוד לכתבת יהודית יהב שעשתה היטב את עבודתה.

אני רוצה להוסיף עוד מספר הערות.

מעיון ב"פרטים הנוספים" שבאתר שחל (קובץ pdf), עולה כי כל עורכי המחקר הזה, פרט לאחד, הינם אנשי חברת שחל (אחד מהם הוא עובד של חברת הבת הגרמנית PHTS). האחד יוצא הדופן הוא פרופ' דוד שטיינברג מהמחלקה לסטטיסטיקה של אוניברסיטת תל-אביב, שאין לי ספק בדבר יכולותיו כסטטיסטיקאי, אבל אני חייב להיות שהופתעתי במקצת למצוא את שמו מתנוסס על הפמפלט הזה.

אמנם, אין פסול בכך שחברה מסחרית תתמוך במחקר מדעי המקדם את מטרותיה (גילוי נאות: גם החברה שבה אני עומד תומכת במחקרים כאלה, ואני אף נוטל חלק בחלקם ומעורב בניתוח הסטטיסטי של הנתונים), כפי שאמר פרופ' רכס. אבל רשימת עורכי הפרסום מעידה כי יתכן והגבול האתי נחצה.

פרופ' רכס דיבר גם על המחויבות לאמת המדעית, ומחויבות כזו ההייתה צריכה להוביל להבהרה לגבי ההטיה האפשרית של הנתונים ופרשנותם. אני בטוח לחלוטין כי דברי פרופ' רביד אינם מהווים חידוש והפתעה גדולה עבור מומחי חברת שחל. יתרה מזו – בידם היכולת לבדוק האם עצם המינוי עושה את ההבדל, או שמא באמת מדובר רק במשתנה מתווך (confounding variable). אני מניח שהם יודעים היטב שרק ניסוי מבוקר יכול להוכיח כי המינוי הוא אכן שמגדיל את סיכויי השרידות. אני לא אומר שטענת חברת שחל מופרכת לחלוטין, אבל יש כמה סימני שאלה.

הבלוג המעניין "The list universe" (שאני קורא באופן קבוע דרך הרסס, מומלץ) מביא היום את רשימת 10 האמונות המדעיות המופרכות של העבר (או יותר נכון, את ה-top 10 של הקטגוריה הזו). ברשימה ניתן למצוא, בין היתר, את האלכימיה, התיאוריה הגיאוצנטרית (לפיה הארץ היא מרכז היקום), תיאוריית הפלוגיסטון, וכמובן, את תיאוריית הבריאה הספומטנית.

ההומיאופתיה לא נמצאת לצערי ברשימה הזו. יש לכך שתי סיבות, לדעתי. ראשית, זו לא ממש אמונה מדעית (למרות שפה ושם יש מדענים שתומכים בתיאוריה הזו).

שנית, האמונה עדיין קיימת וקהל המאמינים גדול למדי. האפיפיור כבר יודע שהשמש לא סובבת את כדור הארץ, אבל חסידי ההומיאופתיה לא משתכנעים באותה הקלות. אולי בעוד כמה עשרות שנים נוכל להוסיף אותה לרשימה.