חיפוש באתר

קישורים

עמודים

קטגוריות

ממתאם לסיבתיות – הקשר בין עישון ותחלואה בסרטן הריאה

עדויות בדבר הקשר בין עישון ותחלואה בסרטן הריאה החלו להופיע כבר בתחילת המאה העשרים, ומספר רב של מחקרים שנערכו בשנות הארבעים והחמישים של המאה העשרים סיפקו עדויות נוספות לקשר הזה. בפוסט זה אני סוקר את העדויות המחקריות שהראו את הקשר בין עישון סיגריות ותחלואה בסרטן, ואת השיקולים שהובילו לביסוס הקשר הסיבתי לפיו עישון הוא גורם הסיכון העיקרי לתחלואה בסרטן הריאה, וגיבוש הקונצנזוס המדעי התומך בטענה זו.

עדויות בדבר הקשר בין עישון ותחלואה בסרטן הריאה

בסוף המאה ה-19 התחלואה בסרטן הריאה הייתה נדירה. בבית החולים של אוניברסיטת דרזדן, מקרי סרטן הריאה היוו כאחוז אחד מבין כל הסרטנים שזוהו בניתוחים שלאחר המוות. שיעור זה עלה  ל-10% בשנת 1918, ול-14% ב-1927.

הועלו מספר השערות לגורמים סביבתיים אשר עשויים להסביר את הזינוק בתחלואה: עליה בזיהום תעשייתי, התרחבות השימוש באספלט לסלילת כבישם, זיהום אויר ממכוניות שמספרן עלה בהדרגה, חשיפה לגז במלחמת העולם הראשונה, ואפילו מגיפת השפעת של 1918. עם זאת, עליה בתחלואה נצפתה גם כאשר לא הייתה חשיפה לגורמים אלה.

הראשון שהצביע על הקשר בין העלייה בתחלואה בסרטן והריאה ובין העלייה בפופולריות של עישון סיגריות היה ככל הנראה המדען הגרמני פריץ ליקינט, שהראה ב-1929 כי שיעור המעשנים בקרב חולים בסרטן הריאה גבוה משיעורם באוכלוסייה הכללית. ממצאיו של ליקינט שוחזרו בשני מחקרים שפורסמו בגרמניה ב-1940 ו-1943. במחקרים אלה נצפה כי מספר המעשנים בקבוצה של חולי סרטן הריאה היה גבוה בערך פי 30 ממספר המעשנים בקבוצת ביקורת שהורכבה מאנשים בעלי רקע דומה, אך אינם חולים בסרטן הריאה. חמישה מחקרים שונים שנערכו בבריטניה ובארצות הברית בשנת 1950 הגיעו למסקנות דומות. מחקרים מסוג זה הינם מחקרים רטרוספקטיביים; נבחרו בהם שתי קבוצות: קבוצה אחת של חולים בסרטן הריאה וקבוצת ביקורת של אנשים, חולים או בריאים, מרקע דומה[1] שאינם חולים ברטן הריאה. המסקנה שעלתה ממחקרים אלה היא שהסיכוי כי אדם שחולה בסרטן הריאות הינו מעשן גבוה מהסיכוי שאדם שאינו חולה בסרטן הריאה הינו מעשן. מחקרים אלה לא עונים על השאלה מהו הסיכון של אדם מעשן לחלות בסרטן היראות לעומת אדם שאינו מעשן. נגיע לסוגיה זו בהמשך.

עדויות נוספות לקשר בין טבק וסיגריות לבין תחלואה בסרטן הגיעו מניסויים בבעלי  חיים. ניסויים שערך החוקר הגרמני ברוש בשנת 1900 העלה כי חשיפה לתמצית המופקת מעלי טבק העלתה את התחלואה בסרטן אצל עכברים בהשוואה לקבוצת הביקורת. תוצאות אלה אושרו במספר רב של מחקרים שנערכו בשנות ה-30 ובתחילת שנות ה-40, שכללו מינם שונים של בעלי חים וסוגי חשיפה שונים, כולל חשיפה לעשן סיגריות. רוב המחקרים בנושא בוצעו על ידי החוקר הארגנטינאי/גרמני אנגל רופו. ב-1953, ניסוי בו “נמרח” משקע (tar) הנוצר על ידי עישון סיגריות על עורם של עכברים זכה לתהודה רבה. הניסוי הראה כי העכברים ש-“זכו לטיפול” זה פיתחו מספר גדול באופן משמעותי של גידולים סרטניים בהשוואה לקבוצת הביקורת. המגזין Time הכריז כי ניסוי זה הוכיח את הקשר בין עישון ותחלואה בסרטן מעבר לכל ספק.

סוג שלישי של עדויות לקשר בין עישון בתחלואה בסרטן הריאה היו עדויות פתולוגיות. בניתוחים שלאחר המוות אצל מעשנים, לאו דווקא כאלה שחלו בסרטן הריאה, נצפו הבדלים פתולוגיים בתאי הריאה בין מעשנים ובין לא מעשנים. המחקר הראשון שהצביע על הבדלים כאלה התפרסם בשנת 1932.

כמו כן, מחקרים הראו כי מספר כימיקלים הנמצאים במשקעים הנוצרים על ידי העישון (tar) ובעשן הסיגריות הינם קרצינוגניים, כלומר חשיפה אליהם גורמת לסרטן. שוב, תגליות רבות אודות קיומם של חומרים כאלה בעשן ובמשקע נעשו על ידי אנגל רופו, שפרסם את המממצא הראשון שלו ב-1939. מחקרים שנעשו בסוף שנות ה-40 ותחילת שנות ה-50 חשפו כימיקלים קרצינוגניים נוספים הקשורים בסיגריות.

עם זאת, עדיין לא הייתה תשובה לשאלה החשובה מכולן: האם הסיכון של אדם מעשן לחלות בסרטן הריאה גבוה מהסיכון של אדם שלא מעשן, ואם כן, עד כמה ההבדל בין הסיכונים משמעותי?

כדי לענות על שאלה זו, יש צורך במחקר פרוספקטיבי. במחקר כזה מתחילים לעקוב אחרי שתי קבוצות של אנשים: מעשנים ולא מעשנים, ועוקבים אחריהם לאורך זמן. שני מחקרים גדולים מסוג זה נערכו בשנות ה-50.

המחקר הראשון נערך בארצות הברית בין 1952 ל-1955, ותוצאותיו פורסמו בתחילת 1958. הוא כלל כ-187 אלף נבדקים, גברים בגילאים 50 עד 70. תקופת המעקב הראשונית הייתה קצרה יחסית, 44 חודשים, אולם המדגם  הגדול איפשר זיהוי הבדלים בין קבוצת המעשנים וקבוצת הלא מעשנים, אם יש כאלה במסגרת הזמן הזה. המחקר, שהובילו החוקרים האמונד והורן, העלה כי שיעור התמותה הכולל (מכל סיבה שהיא) בקרב המעשנים היה גבוה ב-57% משיעור התמותה בקרב לא מעשנים. גם שיעור התמותה במחלות לב היה גבוה ב-50%. שיעור התמותה מסרטן בקרב המעשנים היה גבוה כמעט פי 2 בהשוואה לאותו נתון בקרב הלא מעשנים. כאשר מדובר במוות עקב מחלה ריאתית כלשהי (לא כולל סרטן), שיעור התמותה בקרב מעשנים היה גבוה פי 2.85 בהשוואה ללא מעשנים. במחלות אחרות לא נצפו הבדלים משמעותיים. תקנון על פי גיל לא הביא לשינוי משמעותי בתוצאות. עם זאת, עלה כי בקרב מעשני סיגרים או מקטרת, וכן בקרב מעשנים מזדמנים, ההבדלים בשיעורי התחלואה והתמותה היו נמוכים יותר בינם ובין הלא מעשנים. המחקר הראה גם כי שיעורי התחלואה והתמותה עולים עם כמות העישון היומי – יותר סיגריות ביום = סיכון גבוה יותר. שיעור מקרי המוות בין אלה המעשנים חבילת סיגריות או יותר ביום כמעט כפול משיעור המקרים בקרב אלה המעשנים פחות מחבילה ביום.

מחקר נוסף נערך בבריטניה על ידי ריצ’רד דול ואוסטין ברדפורד היל. זה היה מחקר בהיקף קטן יותר, כ-40 אלף איש, כולם רופאים. עם זאת, תקופת המעקב הייתה ארוכה יותר. תוצאות ראשוניות שפורסמו ב-1956, העלו ממצאים דומים לאלה שנצפו במחקר של האמונד והורן. המעקב אחרי הרופאים נמשך עד שנת 2001. נמצא כי עישון מקצר את תוחלת החיים בכ-10 שנים. יותר מ-50% מהמעשנים מתו מסרטן או ממחלות לב. גם מחקר זה הראה כי הסיכון עולה עם כמות הסיגריות שהחולה מעשן.

ממתאם לסיבתיות – האם עישון הוא גורם סיכון לתחלואה בסרטן הריאה?

ג'רום קורנפילד

ג’רום קורנפילד

כל המחקרים שתוארו עד כה אינם מוכיחים סיבתיות, לפחות ברובם. אמנם הניסויים בבעלי חיים היו ברובם ניסויים מבוקרים, בהקצאה פחות או יותר רנדומלית, אולם האם ניתן לגזור מהם מסקנות לגבי בני אדם? גם המחקרים הפרוספקטיביים שצפו בבני אדם לאורך זמן, היו, ובכן, ניסויים תצפיתיים. לא הייתה הקצאה רנדומלית לקבוצת מעשנים וקבוצת לא מעשנים: זה בלתי אפשרי לא מבחינה אתית ולא מבחינה מעשית. שתי הקבוצות היו שונות זו מזו באופן מהותי: אלה בחרו לעשן ואלה לא, ולא ניתן לשלול את האפשרות שיש ביניהן הבדלים מהותיים נוספים.

את המשימה לענות לכל דברי הביקורת שנמתחו על רוב המחקרים לקחו על עצמם ג’רום קורנפילד מהמחלקה לביוסטטיסטיקה באוניברסיטת ג’ונס הופקינס ועמיתיו. במאמר שפורסם ב-1959, הביאו קורנפילד ועמיתיו סקירה של כל העדויות בדבר הקשר בין עישון ותחלואה בסרטן וענו לכל הביקורת שנמתחו על המחקרים השונים. הביקורות סווגו לחמישה נושאים מרכזיים: ארבעה מהם עוסקים בנתונים ולאוכלוסיות במחקרים השונים, בתקפות של המחקרים הרטרוספקטיביים והפרוספקטיביים, בתקפות של הממצאים הפתולוגיים ובתקפות של תוצאות ניסויי המעבדה. אני לא אסקור כאן את כל הנושאים האלה. אני בהחלט ממליץ לכל מי שמתעניין בסטטיסטיקה ובאפידמיולוגיה לקרוא את המאמר.

אסקור כאן רק את התגובה של קורנפילד ועמיתיו לביקורת העוסקות בפרשנות לתוצאות שהתקבלו. (מעתה אתייחס רק לקורנפילד כאל מייצג הכותבים).

קורנפילד מסביר כי ישנן שלוש פרשנויות אפשריות לנתונים. האפשרות הראשונה היא כי עישון גורם לסרטן. האפשרות השניה היא כי סרטן גורם לעישון, דבר שניתן להצדיק על ידי הנחה של קיום מצב “קדם-סרטני”, המתבטא בתחילה על ידי צורך לניקוטין ומאוחר יותר בסרטן עצמו. האפשרות השלישית היא קיומו של גורם משותף, אולי גנטי, אשר גורם לאנשים גם לעשן וגם לחלות בסרטן.

מי שהציע את האפשרות השניה היה רונלד פישר. המשמעות של האפשרות הזו היא קיומם של גידולים סרטניים שאובחנו רק בגיל 50 אבל החלו להתפתח לפני גיל 18, שהוא הגיל החציוני לתחילת העישון. מכיוון שאין שום עדות או ממצא התומכים בכך, קורנפילד דוחה את הטענה על הסף.

באשר להשערת הגורם במשותף, קורנפילד טוען כי הנתונים והעדויות שנאספו עד כה הינם קונסיסטנטיים עם הטענה כי עישון גורם לסרטן אך לא עם הטענה של קיום גורם משותף. טענתו היא כי תיאוריית הגורם המשותף אינה עולה בקנה אחד עם: השינוי והעליה בתפוצה של סרטן הריאה ב-50 השנים האחרונות, העדויות לקרצינגוניות של משקעי העישון בניסויים בחיות, התמותה הפחותה מסרטן הריאה בקרב מעשנים שהפסיקו לעשן, וההבדלים שנצפו בין מעשני סיגריות ובין מעשני סיגרים או מקטרות. גם אם כל אחד מארבעת הנימוקים אינו טיעון מספק נגד השערת הגורם המשותף, טוען קורנפילד, צירופם יחד אינו מאפשר “התייחסות רצינית” לטענת הגורם המשותף. קורנפילד מבהיר למעשה כי נטל הוכחת טענת הגורם המשותף מוטל על הטוענים את הטענה.

לבסוף עובר קורנפילד לדון בביקורת על “השערת הסיבתיות”, כלומר הטענה כי עישון גורם לתחלואה בסרטן הריאה. בתחילה הוא מטפל ברונלד פישר, שטען כי אין התאמה בין ההבדלים בעליית התחלואה בסרטן הריאה בין נשים וגברים, כאשר בקרב הגברים התחלואה גבוה יותר, ובין קצב העליה בשיעור הנשים המעשנות שהינו גבוה מקצב העליה בשיעור הגברים המעשנים. תשובתו של קורנפילד היא שטענתו של פישר לא נתמכת על ידי הנתונים הקיימים.

טענה נוספת נגד הקשר הסיבתי בין עישון ותחלואה ותמותה מסרטן הריאה, היא כי במחקרים נאספו למעשה נתוני תמותה ולא נתוני תחלואה, כאשר יש סיבות רבות לתמותה. בקרב מעשנים נצפתה עליה בתמותה גם ממחלות לב, מחלות ריאתיות ואחרות, אך לא מסיבות אחרות כגון תאונות. לכן, טען ארקין[2] עישון אינו הגורם לתחלואה אלא רק סימפטום: אנשים אלה לא שומרים על בריאותם באופן כללי, ובפרט מעשנים. גם ברקסון העלה טענה דומה. בנוסף לטענת “העישון הוא סימפטום” שהעלה ארקין, טוען ברקסון כי אין זה סביר שגורם אחד יהווה גורם סיכון למספר מחלות. ברקסון טוען למעשה כי העקרונות של רוברט קוך מופרים.

קורנפילד משיב כי אין שום בעיה בטענה שגורם סיכון אחד יכול לגרום למספר תוצאות. הוא מביא כדוגמה את הערפל הגדול בלונדון שאירע ב-1952, אשר גרם לעליה בתמותה ממספר סיבות, בעיקר מחלות נשימתיות ומחלות לב כליליות. הוא מסביר כי עשן הסיגריות אינו חומר אחיד, אלא תערובת של מאות כימיקלים שונים, שרק התכונות של חלק מהם נחקרו עד כה. לדעת קורנפילד, אין זה מתקבל על הדעת כי כל החומרים האלה גורמים לאותה תוצאה. עולם שבו יש התאמה חד-חד-ערכית בין סיבה לתוצאה הינו ללא ספק יותר קל יותר להבנה, אך אנו איננו חיים בעולם כזה.

קורנפילד מודה כי אכן יש צורך במחקר נוסף כדי להבין את המנגנון המקשר בין העישון ובין התפתחות הסרטן ומחלות אחרות. אולם הוא מסביר כי אין די בכך כדי לשלול את קיומו של קשר סיבתי, מה גם שהנתונים שנאספו עד כה עולים בקנה אחד עם קיומו של קשר סיבתי.

לסיום מתייחס קורנפילד לשאלה מדוע ישנם מעשנים שאינם חולים בסרטן הריאה ומאידך יש אנשים שאינם מעשנים ובכל זאת חולים, ומודה שהתשובה לכך לא ידועה. הוא מביא לדוגמה את “אסון ליבק“, מקרה בו 251 תינוקות קיבלו חיסון לשחפת אשר היה מזוהם בזן פעיל של חיידק הגורם למחלה. למרות זאת, כעשירית מהתינוקות לא פיתחו כלל תסמינים של דלקת ריאות. האם נתון זה סותר את הטענה כי אותו חיידק דורם לדלקת ריאות?

קורנפילד מסיים ואומר כי למרות שהנתונים אינם מושלמים, כמעט ואין מחלוקת על כך שהנתונים מראים כי עישון הוא גורם סיכון בריאותי, וכי הוא ועמיתיו אינם יכולים לקבל את הטענה כי עישון הוא הרגל בלתי מזיק.

מקורות

  • Proctor, R. N. (2012). The history of the discovery of the cigarette–lung cancer link: evidentiary traditions, corporate denial, global toll. Tobacco control, 21(2), 87-91. (pdf)
  • Witschi, H. (2001). A short history of lung cancer. Toxicological sciences, 64(1), 4-6. (pdf)
  • Cornfield, J., Haenszel, W., Hammond, E. C., Lilienfeld, A. M., Shimkin, M. B., & Wynder, E. L. (1959). Smoking and lung cancer: recent evidence and a discussion of some questions. Journal of the National Cancer institute22(1), 173-203. (pdf)

 

הפוסטים הקודמים בסדרה

הפוסטים הבאים בסדרה

 

 

 


הערות
  1. מבחינת גיל, מין וכדומה []
  2. כל ההפניות נמצאות במאמר של קורנפילד ועמיתיו []

11 תגובות ל“ממתאם לסיבתיות – הקשר בין עישון ותחלואה בסרטן הריאה”

  • תגובה מאת איתי
    תאריך 16 בדצמבר 2019 23:07

    מתי אפשר להגיד שנוצר הקונצנזוס?
    האם זה בעקבות השיטות הסטטיסטיות שנחשבו אמינות והסטטיסטיקה שנאספה או הראיות הפתולוגיות של מצב הריאה אצל מעשנים?

    • תגובה מאת יוסי לוי
      תאריך 9 בפברואר 2020 09:37

      הדיעה המקובלת היא שהמאמר של קורנפילד ועמיתיו הכריע את הויכוח.

  • תגובה מאת נועם
    תאריך 17 בדצמבר 2019 08:42

    קיבלתי הודעה במייל על פוסט שלך בנושא העלות האמיתית של הבחירות, אבל הקישור שבור וגם באתר הפוסט לא מופיע. אם אפשר אשמח מאוד לקרוא אותו 🙂

  • תגובה מאת יאיר
    תאריך 17 בדצמבר 2019 09:54

    האם היום כבר ידוע למה יש מעשנים שאינם חולים בסרטן הריאה ומאידך יש אנשים שאינם מעשנים ובכל זאת חולים?

    • תגובה מאת יוסי לוי
      תאריך 9 בפברואר 2020 09:36

      אני לא יודע בוודאות, אבל מניח שיש גם מאפיינים גנטיים וסביבתיים נוספים שעשויים/עלולים להשפיע.

  • תגובה מאת י. פורת
    תאריך 17 בדצמבר 2019 16:20

    “שיעור מקרי המוות בין אלה המעשנים חבילת סיגריות או יותר ביום כמעט כפול משיעור המקרים בקרב אלה המעשנים פחות מחבילה ביום.” איזה יופי. ממחר אני יורד מקופסה ביום ל-19 סיגריות ומפחית את הסיכון לחצי.

  • תגובה מאת נטול ח
    תאריך 20 בדצמבר 2019 22:33

    ” עם זאת, עלה כי בקרב מעשני סיגרים או מקטרת, וכן בקרב מעשנים מזדמנים, ההבדלים בשיעורי התחלואה והתמותה היו נמוכים יותר בינם ובין הלא מעשנים.”

    המשפט לא ברור לי – האם מעשני סיגרים/מקטרת עדיין סובלים מיותר תחלואה/תמותה (פשוט האפקט קטן יותר)?

  • תגובה מאת נדב א.
    תאריך 8 בינואר 2020 11:30

    מאד מעניין לדעת כמה זמן עבר מאז ביסוס הקונסנזוס בין המדענים בדבר סיבתיות בין עישון לתחלואה בסרטן ריאות ועד לנקיטת צעדים אופרטיביים על ידי ממשלות לצמצום העישון. נניח ממשלת ארה”ב.

    • תגובה מאת יוסי לוי
      תאריך 9 בפברואר 2020 09:32

      בגרמניה הנאצית לא חיכו להוכחה סיבתית מלאה, והעדויות שהצטברו לקראת סוף שנות השלושים מתצפיות רטרוספקטיביות הספיק להם כדי לנקוט בפעולות נגד הרגל זה.
      בארצות הברית ומדינות מערביות אחרות לא השתמשו כמובן בפרקטיקות של גרמניה הנאצית, אבל כן הוצאה המלצה גורפת לא לעשן על ידי רשויות הבריאות והוגשה תביעה נגד חברות הטבק על סמך העדויות האלה.

תגובה