בפוסט הקודם ראינו כי סטנדרט הזהב להוכחת סיבתיות הוא ביצוע ניסוי מבוקר בהקצאה רנדומלית. אבל לפעמים אי אפשר לערוך ניסוי כזה, או שהדברים עלולים להשתבש. בפוסט הזה אסקור מספר מגבלות החלות על ניסויים כאלה.
הקצאה רנדומלית היא בלתי אפשרית
המגבלה הראשונה היא שלפעמים אי אפשר לבצע הקצאה רנדומלית. דוגמה פשוטה: נניח שאם רוצים לבדוק מהם ההבדלים בין גברים לנשים ביחס למצב רפואי כלשהו. אתם לא יכולים לקחת קבוצה של בני אדם ולקבוע על ידי הטלת מטבע מי מהם יהיה גבר ומי תהיה אישה. נקודה. באופן דומה, אם אתם רוצים, נניח, להשוות בין חולי סכרת לבין אנשים בריאים, אין לכם אפשרות לקבוע מי יהיה חולה ומי בריא. הקצאה רנדומלית היא פשוט בלתי אפשרית.
יש עוד מצבים בהם אי אפשר לבצע הקצאה רנדומלית. למשל, אם אתם רוצים ללמוד על ההבדלים בין מעשנים ולא-מעשנים, בין צמחונים ללא-צמחונים, או בין אנשים שמבצעים פעילות גופנית אופן קבוע ובין אלה שלא. נכון, אילו הייתם דיקטטורים כל יכולים, לא הייתה לכם בעיה לבצע ניסויים כאלה. לדיקטטור כל יכול יש את האפשרות לקבוע מי ייאלץ לעשן, ועל מי ייאסר לעשן. אבל, לפחות אצלנו, אין דיקטטורים כאלה. צריך למצוא דרך אחרת להשוות בין מעשנים ולא מעשנים.
הקצאה רנדומלית אינה אתית
המגבלה השניה היא שיש מצבים בהם ניסוי בהקצאה רנדומלית אינו אתי. כאן אני מבדיל בין אתיקה “רכה” ואתיקה “קשה”. אם פיתחתם טיפול חדש למחלה כלשהי אתם צריכים לבצע סדרה של ניסויים קליניים, בהקצאה רנדומלית כמובן, כדי לבדוק את יעילותו ואת היקף תופעות הלוואי. (( להזכירכם, עד תחילת שנות ה-50 של המאה ה-20 ניסויים קליניים בהקצאה רנדומלית נחשבו לניסויים לא אתיים. )) הנה השאלה: איזה טיפול תקבל קבוצת הביקורת? אם אין עדיין טיפול יעיל למחלה, אז קבוצת הביקורת תטופל מן הסתם בפלסבו. אבל אם יש כבר טיפול יעיל אחר, מתן פלסבו לקבוצת הביקורת אינו אתי. זוהי “אתיקה רכה”. אפשר לבצע את הניסוי, אבל תחת מגבלות אתיות. כאן ההחלטה היא קלה יחסית, אם כי לא חפה משאלות אתיות נוספות.
אבל יש גם “אתיקה קשה”. בניסויים קליניים לטיפולים בסרטן או במחלות נדירות הגורמות נזקים בריאותיים חמורים במיוחד, אין הקצאה רנדומלית, גם אם יש טיפולים אחרים בנמצא. יש לכך שתי סיבות. הראשונה היא שאם אין טיפול אחר בנמצא, אין זה מוסרי למנוע טיפול אפשרי מהחולים האלה, גם אם יעילותו עדיין מוטלת בספק. הסיבה השניה היא שגם אם יש טיפול אחר בנמצא, והחולה לא קיבל אותו מסיבות כלשהן או קיבל אותו ולא חל שיפור במצבו, עדיין אין זה מוסרי למנוע ממנו טיפול אחר/נוסף העשוי לשפר את מצבו הבריאותי. היכן עובר הקו? למרבה הצער אין לכך תשובה ברורה. ניסויים רבים לבחינת טיפולים למחלת בוצעו בהקצאה רנדומלית.
ובכל זאת, במצבים רפואיים ההחלטה קלה יחסית אם כי עדיין עולות שאלות. למשל, אם אין טיפול בנמצא, למה לא לתת את הטיפול לחולים היותר קשים, להם הטיפול יועיל יותר אם הוא אכן יעיל? השאלה הזו עולה גם כחורגים לתחומים אחרים, כגון הפעלת תכנית חינוך חדשה או ניסוי לבדיקת גישה כלכלית או חברתית חדשה. הסטטיסטיקה אומרת כמובן שיש לבצע הקצאה רנדומלית. אבל יש רבים שתוהים האם הקצאה רנדומלית בניסויים מסויימים היא אתית, וביניהם יש בהחלט גם סטטיסטיקאים.
ההקצאה אינה מאוזנת
גם כאשר רנדומיזציה הינה אפשרית ואתית דברים עלולים להשתבש. תוצאת הרנדומיזציה עלולה להיות לא מאוזנת. בואו נחזור לדוגמת השדה מהפוסט הקודם. אתם רוצים לבחון את ההשפעה של שני סוגי דשן על יבול תפוחי האדמה. כפי שרונלד פישר הסביר, אתם מחלקים את השדה ל-36 ריבועים, ובוחרים באופן מקרי 18 ריבועים שאותם תדשנו בדשן א, ואת 18 הריבועים האחרים תדשנו בדשן ב. הבעיה: יש סיכוי כי כל 18 הריבועים של דשן א יהיו בחלק העליון של השדה המשופע, ו-18 האחרים יהיו בחלק התחתון של השיפוע, המקבל יותר מים. בעיה. אפילו אם רק רוב הריבועים של דשן א יהיו בחלק העליון של השדה, עדיין תקפות הניסוי תהיה בספק. ההסתברות כי בחלק העליון של השדה החלוקה בין הדשנים תהיה 13-5 או גרוע מכך היא כמעט 10%. במקרה כזה, אמר פישר, אני פשוט אצא מהחדר, אחזור, ואבצע את הרנדומיזציה מחדש.
אבל יש כמובן דרכים יותר מתוחכמות להימנע ממצבים כאלה, ופישר אכן הציע פתרון יותר מעשי: רנדומיזציה לפי בלוקים. אפשר למשל לבצע רנדומיזציה בין הדשנים עבור החלק העליון של השדה, ועוד רנדומיזציה עבור החלק התחתון של השדה. בצורה כזו תבטיחו כי בכל חלק של השדה יהיו 9 חלקות שידושנו בדשן א ו-9 חלקות שידושנו בחלק ב.
ההקצאה לא מיושמת בפועל
זוהי הבעיה הגדולה ביותר. ייתכן כי לאחר שביצעתם את הרנדומיזציה של חלקות השדה, מישהו ישכח לדשן את אחת החלקות. או שבחלקה אחת ישימו יותר דשן מאשר בחלקה אחרת. או שדשן מסוג אחד יגלוש לחלקה הסמוכה שאמורה להיות מדושנת בדשן מהסוג השני. אפשר לחשוב על עוד כל מיני בעיות שיכולות לקרות בדישון שדה, או בטיפול בעכברים (( וראיתי מספר לא מבוטל של בעיות כאלה)) . אבל בדברים כאלה קל יחסית לטפל.
הבעיה העיקרית היא כאשר מנסים לבצע ניסוי ((אתי כמובן )) בבני אדם. יש המון דברים שיכולים להשתבש ואין שום שליטה עליהם. בניסוי קליני, יהיו חולים שלא ייקחו את כל התרופות שעליהם לקחת על פי הפרוטוקול של הניסוי. או שלא יתייצבו לבדיקות. או שיחליטו לממש את זכותם לפרוש מהניסוי. וחולה שמחליט לפרוש מהניסוי יכול לבוא ולבצע את זה בצורה מסודרת ולאפשר בדיקות אחרונות, או פשוט להיעלם.
בניסוי שנועד לבדוק טיפול לאיידס שנערך בסן פרנסיסקו בשנות ה-90, מחצית מהחולים שוייכו לקבוצת הטיפול על ידי רנדומיזציה, והמחצית שניה קיבלה טיפול בפלסבו. (( לא הצלחתי למצוא את הרפרנס לניסוי הזה. את הסיפור שמעתי מפרופסור ברני בלאק מאוניברסיטת נורת’ווסטרן )) החולים כמובן לא ידעו מי קיבל את הטיפול האמיתי ומי קיבל את הפלסבו, וכולם, כמובן, רצו לקבל את הטיפול הפעיל. הפתרון היצירתי: זוגות של חולים החליפו ביניהם את מחצית מלאי התרופות שקיבלו. אם שני החולים קיבלו את הטיפול הפעיל, לא קרה כלום. אחרי ההחלפה עדיין שניהם מקבלים את הטיפול הפעיל. אותו הדבר קורה אם שניהם קיבלו את הפלסבו. אבל אם חולה אחד קיבל טיפול פעיל והשני פלסבו, אז אחרי ההחלפה אצל כל אחד מחצית מהכדורים הם כדורים פעילים, ומחצית מהכדורים הם כדורי פלסבו. ההיגיון: עדיף לקבל טיפול במינון נמוך מאשר לא לקבל טיפול כלל. ומכיוון שאיש אינו יודע אם בידיו תרופה פעילה או פלסבו, לשני הצדדים יש אינטרס לבצע את ההחלפה.
התרגיל הזה הפך את הניסוי לניסוי שבו יש בפועל 3 קבוצות: קבוצה שקיבלה טיפול מלא, קבוצה שקיבלה טיפול במינון חלקי, וקבוצת פלסבו. אבל איש אינו יודע כעת מי שייך לאיזו קבוצה. הניסוי נכשל, כייוון שהתוצאות שהתקבלו חושבו תחת ההנחה שיש בניסוי שתי קבוצות כפי שתוכנן. לאחר שנודע דבר הכשלון, חלק מהחולים סיפרו לחוקרים אודות ההחלפות שבוצע ((ייתכן שעדיין ניתן לבצע תרגילים סטטיסטיים כדי ללמוד משהו על יעילות הטיפול, אבל התקפות של המסקנות תהיה מוגבלת יותר)). האם היה אפשר להימנע מהבעיה הזו אילו כל החולים היו מקבלים טיפול פעיל, בשני מינונים שונים? ייתכן מאוד שכן.
סיכום
כל אחת הבעיות שתוארו כאן שוללות את התקפות של הניסוי אם הן מתרחשות. הדרך הטובה ביותר להימנע מהן היא לחשוב מראש על כל האפשרויות ולתכנן את הניסוי בהתאם, אבל זה לא תמיד אפשרי. כמו כן, כפי שראינו, יש מחסומים שפשוט אי אפשר לעבור. לכן יש לחפש דרכים אחרות כדי לקבוע האם קיים קשר סיבתי.
יש עוד הטייה והיא הטיית הנסיין. אם הנסיין מודע לאיזו קבוצה שייך כל נבדק, אז גם אם ההקצאה הייתה אקראית, עדיין יכולות להיות הטיות בניסוי (מודעות או לא).
ההטיה הזו קיימת כמובן (או יותר נכון, עלולה להתקיים). אבל היא לא קשורה לרנדומיזציה אלא לביצוע הניסוי.