איך מחשבים את תאריכי התוקף של התרופות

לכל תרופה יש תאריך תוקף, שלאחריו השימוש בה אינו מומלץ. הסיבה לכך היא שבמשך הזמן שעובר מאז הייצור החומר הפעיל שבתרופה ((וגם החומרים הלא פעילים)) עובר תהליכי פירוק, כך שתיאורטית קיימת נקודת זמן בה רמת החומר הפעיל כבר לא תספיק לפעולה יעילה של התרופה.
ברשימה זו אסקור את המשמעות של תאריך התוקף ותהליכי הפירוק, את האינטרסים של בעלי העניין, ואת הדרך הסטטיסטית בה אומדים את משך חיי המדף של התרופה.

מה המשמעות של תאריך התוקף?

המונח המקובל לתיאור המצב בו התרופה ראויה לשימוש הוא “יציבות”. בהנחיות ה-FDA נאמר כי משך חיי המדף של התרופה הוא הזמן המקסימלי בו הערכים של מאפייני היציבות מקיימים את הקריטריונים ליציבות. זוהי הגדרה מעגלית במקצת, ולכן אנסה להסביר באמצעות דוגמה.
אחד המדדים המקובלים לפיהם מודדים את היות התרופה מיועדת לשימוש, הוא אחוז החומר הפעיל. כאשר התרופה יוצאת מקו הייצור, אחוז החומר הפעיל מוגדר כ-100%. במשך הזמן יש, כאמור תהליכי פירוק, ואחוז החומר הפעיל יכול לרדת ל-99%, או 98% וכולי. אם נטען כי התרופה יעילה כל עוד אחוז החומר הפעיל גבוה מ-90%, ובדרך כלשהו מעריכים כי משך הזמן שלוקח עד שאחוז החומר הפעיל יורד מ-90% הוא שנתיים, אז משך חיי המדף של התרופה יכול להיות לכל היותר שנתיים מתאריך הייצור.
הסבר גרפי: בגרף שלפניכם ציר ה-x מייצג את הזמן, וציר ה-y מציין את ערכו מדד היציבות, במקרה זה מדד שלילי (ככל שהוא גבוה יותר התרופה פחות טובה), למשל, שיעור הזיהומים (impurity). הקו הירוק מציין את השינוי במדד לאורך הזמן, והקו האדום את הקריטריון, הקו שאם המדד עולה מעליו התרופה מוגדרת כלא ראויה לשימוש. הנקודה בזמן בה הקו הירוק חוצה את הקו האדום היא משך חיי המדף של תרופה.

כמובן שיש עוד מדדים שצריך להתחשב בהם, ומשך חיי המדף נקבע לפי המקרה הגרוע ביותר. לדוגמה, אם בתרופה שלנו מדד אחר חורג מהקריטריונים שלו אחרי שנה, אז משך חיי המדף יוגדר כשנה, למרות שאחוז החומר הפעיל הינו ברמה ראויה למשך שנתיים.
כאן עולות שתי שאלות. שאלה אחת היא כיצד קובעים הקריטריון לפיו התרופה ראויה לשימוש כל עוד אחוז החומר הפעיל גבוה מ-90%. ההצדקות לקריטריונים אלה מבוססות בדרך כלל על מודלים כימיים או ביולוגיים ועל ידי ניסויים בחיות.
שאלה שניה היא כיצד מעריכים כי אחוז החומר הפעיל הינו ברמה סבירה (acceptable) כעבור זמן מה לאחר הייצור. למשל, כיצד יודעים כי אחרי שנתיים אחוז החומר הפעיל יורד אל מתחת לקו של 90 האחוזים. כאן הסטטיסטיקה נכנסת לפעולה.

מהם האינטרסים של בעליי העניין?

יש למעשה שלושה בעלי אינטרסים: הצרכנים/החולים, חברות התרופות, והרשות הרגולטורית.
לרשות הרגולטורית, לחברות התרופות ולצרכנים יש אינטרס משותף. שלושתם רוצים כי הצרכן יוכל לסמוך על כך שהתרופה תהיה יעילה ובטוחה לשימוש כל עוד תאריך התוקף לא פג. כאן אולי צריך להדגיש כי גם חברת התרופות מעוניינת בכך: מי רוצה שהלקוח שלו ישתמש במוצר פגום ועקב כך ייגרם לו נזק?
בעניין משך חיי המדף/תאריך התוקף של התרופה הדברים קצת יותר מסובכים.
הרשויות הרגולטוריות (בעיקר ה-FDA) רוצות ללכת על בטוח, ולכן מגבילות באופן מעשי את משך חיי המדף לשלוש שנים (אם כי לפי ההנחיות של ה-FDA יש אפשרות תיאורטית לקביעה של משך חיי מדף ארוכים יותר). כמו כן, הרשויות מכתיבות אומדנים שמרניים למשך חיי המדף. בכל שלב בתאריך קביעת משך חיי המדף, משתמשים בתרחיש הגרוע ביותר (worst case scenario) כבסיס להמשך לשלב הבא. זהירות יתר זו גורמת לכך שבדרך כלל משך חיי המדף הרשמי נמוך ממשך חיי המדף האמיתיים.
הצרכנים מעוניינים בחיי מדף ארוכים. זה נכון בעיקר כאשר מדובר בתרופות ללא מרשם לשימוש מזדמן, פאראצטמול למשל. אם אתה קונה את הפאראצטמול כדי שיהיה לך משכך כאבים זמין למקרה של כאב ראש מדי פעם, אתה לא מעוניין שתאריך התוקף יעבור ותצטרך לזרוק לפח את המלאי שנשאר לך. מצד שני, ייתכן כי הצרכנים יפקפקו בתאריכי תוקף רחוקים במיוחד.
גם חברות התרופות, בניגוד למה שמקובל לחשוב, מעוניינות בתאריכי תוקף ארוכים ככל האפשר. הסיבה לכך היא שתאריכי תוקף ארוכים יותר מאפשרים יותר גמישות בתהליכי הייצור והלוגיסטיקה, ומכך נגזר רווח גדול יותר.
קו ייצור טיפוסי משמש לייצור של סוגים שונים של תרופות. לאחר שמייצרים אצווה של תרופה א, יש לנקות את קו הייצור לפני שעוברים לייצור של תרופה ב. זה יכול לקחת יום או יומיים, שבהם הייצור מושבת. אם תאריך התוקף של התרופות הוא נמוך, שנה למשל, אצוות הייצור יהיו קטנות, כי צריך לשנע את התרופות לנקודות המכירה ולדאוג כי הן יימכרו לפני סוף השנה. מכיוון שבמצב כזה נאלצים לייצר אצוות קטנות, פירוש הדבר הוא שיש צורך במספר יותר גדול של תהליכי ניקוי, כלומר יש יותר ימים בהם קו הייצור מושבת. וכפי שציינתי, לוחות הזמנים לשינוע התרופה לנקודות המכירה והמכירה עצמה יהיו לחוצים יותר. חיי מדף ארוכים מאפשרים ייצור יעיל יותר.

איך קובעים את משך חיי המדף?

התשובה פשוטה להפליא: מניחים את התרופה על המדף ורואים מה קורה לה. הפרטים, לעומת זאת, לא כל כך פשוטים.
קודם כל, ברור כי לא ניתן לצפות בכל התרופות שיוצרו, אז לוקחים מדגם של אצוות ייצור. גודל המדגם המקובל הוא 3 אצוות. זה מדגם קטן, לכן השונות בו תהיה גבוהה. כפי שנראה מייד, שונות גבוהה מובילה לאומדנים שמרניים יותר של משך חיי המדף, כלומר, האומדן שיחושב למשך חיי המדף יהיה בדרך כלל קטן ממשך חיי המדף בפועל.
מכל אצווה דוגמים מלאי מספיק של תרופות/טבליות שיאפשר את המדידה של כל הפרמטרים במשך תקופת התצפית.
כעת מאכסנים את הטבליות שנדגמו בתנאי אחזקה שונים. אם מדובר למשל בטבלייה שאמורה להיות מוחזקת בטמפרטורת החדר, אז מאכסנים חלק מהמדגם בטמפרטורת החדר – 25 מעלות צלזיוס ו-60 אחוזי לחות. חלק אחר מהמדגם מאוכסן בתנאים פחות נוחים: 30 מעלות צלזיוס ו-65 אחוזי לחות. החלק השלישי מאוכסן בתנאים קשים/מואצים: 40 מעלות צלזיוס ו-75 אחוזי לחות.
הציפיה היא כי הטבליות המאוכסנות בתנאים של 30 עד 35 מעלות יחזיקו מעמד לאורך כל חיי המדף המבוקשים, כלומר אם החברה רוצה לקבוע חיי מדף של שלוש שנים, הן צריכות להחזיק מעמד בתנאים האלה במשך שלוש שנים. כן מצפים כי התרופות המאוכסנות בתנאים המואצים יחזיקו מעמד במשך חצי שנה.
מודדים את ערכי הפרמטרים של הטבליות (כגון אחוז חומר פעיל ורמת הזיהומים) מייד לאחר הייצור. זה בדרך כלל גורם להשמדתן. לאחר מכן, בתקופות זמן שנקבעו מראש מוציאים עוד טבליות מהאחסון, ומודדים את ערכי הפרמטרים בנקודת זמן זו. לאחר שנאספו כל הנתונים אפשר לאמוד את הפרמטרים של תהליך הפירוק, למשל על ידי רגרסיה לינארית. הנה דוגמה פשטנית:

הנקודות הכחולות בגרף הן הערכים שנמדדו לאורך תקופת זמן של 24 חודשים עבור אצווה בודדת. הקו הירוק הוא קו הרגרסיה: המודל התיאורטי שמתאר את תהליך הפירוק. הקווים האדומים הם רווחי הסמך של קו הרגרסיה. רווחי הסמך רחוקים יותר מקו הרגרסיה ככל שהשונות במדגם גדולה יותר. אם מדובר במדד שקטן עם הזמן, למשל אחוז החומר הפעיל, משך חיי המדף ייקבע על ידי הנקודה בזמן בה הקו האדום התחתון יורד אל מתחת לקריטריון. זה עוד אמצעי זהירות המוביל לכך שמשך חיי המדף המדווח על אריזות התרופות נמוך בדרך כלל ממשך חיי המדף האמיתיים.
יש כמובן שלוש אצוות, והנתונים מכל אצווה מנותחים בנפרד, והתוצאה הרשמית היא התוצאה הגרועה ביותר מבין התוצאות שהתקבלו. במקרים מסויימים מותר לאחד את כל הנתונים מהאצוות ולנתח אותם ביחד. שוב, המקרים בהם מותר לבצע את האיחוד מוכתבים על ידי הרשויות הרגולטוריות, והכלל של התרחיש הגרוע ביותר נשמר.

הארכת התוקף

מטבע הדברים, כאשר מדובר במוצר חדש (תרופה, חיסון וכולי), אין אפשרות לקבוע את משך חיי המדף מעבר למשך הזמן בו נערכה המדידה. במילים אחרות, אם יש רק נתונים של שנה, התוקף המקסימלי שניתן לקבוע הוא תוקף של שנה. כאשר נצברים נתונים נוספים ניתן להאריך את משך התוקף בהדרגה עד לתוקף המקסימלי של שלוש שנים.

כמו כן, ארגונים גדולים, כגון צבא ארצות הברית וצה”ל, מחזיקים מחסני חירום בהם נשמרות תרופות למשכי זמן ארוכים יותר מתאריך התוקף המדווח. זה אפשרי אם אכן התרופות מאוכסנות בתנאי האכסון המומלצים, וכמובן שארגונים אלה עורכים בדיקות משל עצמם למעקב אחרי אחוז החומר הפעיל, אחוז הזיהומים וכולי.

מה עושים אם תאריך התוקף עבר?

ההמלצה היא לא להשתמש בתרופה שתאריך התוקף שלה עבר, למרות שראינו כי תאריך התוקף המדווח הוא בדרך כלל נמוך יותר מתאריך התוקף האמיתי. יש מספר סיבות לכך. ראשית, תאריך התוקף האמיתי אינו ידוע, וייתכן כי הוא לא גדול בהרבה מתאריך התוקף המדווח. שנית, ייתכן כי התרופה הספציפית שברשותך יוצרה באצווה פחות “טובה”, ותהליכי הפירוק באצווה הזו הינם מהירים יותר. ולבסוף, סביר להניח כי תנאי האכסון של התרופה שלך היו פחות טובים מתנאי האכסון המומלצים. מי שמחליט להשתמש בתרופות שתאריך התוקף שלהן פג (בעקבות כתבות קונספירטיביות על “הסודות השמורים של חברות התרופות” עושה זאת על אחריותו.

לקריאה נוספת

• Guidance for Industry Q1E Evaluation of Stability Data – אתר ה-FDA, קובץ pdf
• סקירה מורחבת של האספקטים הסטטיסטיים של אמידת משך חיי מדף, –  קישור למצגת שלי (מצגת באנגלית, קובץ pdf) בנושא בקורס שנתתי באוניברסיטת תל אביב לפני כמה שנים.